肉瘤及癌性溃疡的化疗泵动脉介入化疗

刘铖 李鼎锋 崔秋 郭钧

（军事医学科学院附属医院解放军307医院骨科，北京，100071）

摘要 目的：观察四肢软组织肉瘤及癌性溃疡术前行皮下埋植式动脉化疗的疗效。

方法：2003年7月～2011年11月治疗31例肉瘤及癌性溃疡病人，男性15例，女性16例，年龄14～83（平均49岁）。上肢10例，下肢21例；病理为：鳞状细胞癌9例，滑膜肉瘤6例，恶性纤维组织细胞瘤5例，脂肪肉瘤3例，骨肉瘤3例，恶性黑色素瘤2例，表皮样肉瘤2例，皮肤隆突性纤维肉瘤1例；癌性溃疡主要症状为疼痛、感染和出血；术前经化疗泵给予表阿霉素和顺铂，鳞癌加用博莱霉素，恶性黑色瘤加用氮烯咪胺，至少介入化疗3周期后观察疗效。

结果：疼痛缓解总有效率（RR）为87%（27例）；溃疡愈合总有效率（RR）为71%（22例），有9例破溃病灶自行愈合；5例溃疡出血病人有明显止血效果；化疗后行手术19例，保留肢体手术16例，其中有3例术后局部复发（19%），另行截肢手术3例。

结论：对于难治性肉瘤及癌性溃疡可采用皮下埋置式导向化疗，提高肿瘤区域的化疗药物浓度，有效控制肿瘤破溃所产生的疼痛、感染及出血症状，为再手术创造了局部低血供及清晰的外科边界，减少复发率。

关键词： 肉瘤及癌性溃疡  化疗泵  动脉介入化疗

作者：刘铖 副主任医师   研究方向  骨科、骨与软组织肿瘤

通讯作者:李鼎锋 主任医师 从事骨与软组织肿瘤研究

皮肤鳞癌和肢体骨与软组织肉瘤的由于病情进展，肿瘤可直接侵犯至皮肤，在其表面形成溃疡，并常常合并坏死感染引发恶臭，引起患者疼痛和出血，特别是前期已经行手术或者放疗和化疗后复发的病人，下一步如何治疗，这给临床治疗带来较大难度。我们尝试用动脉导向化疗的方法，对病灶的营养血管进行灌注化疗，利用药物进入体内的首过效应，造成肿瘤区域持续高浓度，对于控制出血感染及疼痛均有较好的效果，报告如下。

1  资料与方法

1.1  对象2003年7月～2011年11月治疗31例溃疡性皮肤鳞癌、肢体肉瘤病人。男性15例，女性16例，年龄14～83（平均49岁）。上肢10例（手部3例、前臂2例，腋窝2例、肩胛部2例，锁骨下1例），下肢21例（大腿7例、小腿5例、足部4例、腹股沟3例、臀部2例），合并淋巴结转移的有11例，均未见肺等脏器转移。溃疡灶面积最大者约为30×16×12cm, 最小者约为1.5×1.5×1.3cm。

破溃疼痛症状其中重度疼痛13例，中度疼痛18例；破溃面有厌氧菌感染明显散发腥臭味者12例；以破溃出血为主要症状6例。外院手术放疗和化疗及其他治疗后复发的22例，在皮肤鳞癌的9例中有7例为放疗后复发。病理类型为：鳞状细胞癌9例，滑膜肉瘤6例，恶性纤维组织细胞瘤5例，脂肪肉瘤3例，骨肉瘤3例，恶性黑色素瘤2例，表皮样肉瘤2例，皮肤隆突性纤维肉瘤1例。

1.2  方法  经完善临床及影像学诊断后，埋置动脉灌注化疗装置（化疗泵），上肢溃疡行选择性患肢肱动脉逆行插管到锁骨下动脉置管，下肢溃疡行股动脉逆行插管到髂外动脉置管，导管与化疗泵相连，将化疗泵埋入皮下组织，术中即经化疗泵常规给予表阿霉素20mg。埋泵后化疗表阿霉素（EADM）50 mg/m2、顺铂(CDDP)120 mg/m2、鳞癌加用博莱霉素(BLM)15mg，恶性黑色瘤加用氮烯咪胺。2～3周重复下一周期化疗，2－3周期后观察疗效。化疗同时在溃疡面用碘伏纱布伤口换药。经过2次化疗的9例，3次化疗以上的22例。随访时间10个月～9年2个月，平均67月。

1.3 观察指标及评价： 参照WHO抗肿瘤药物客观疗效判定标准评价疗效[1]，完全缓解（CR）：溃疡面完全愈合，超过1个月，局部溃疡未再次破溃；部分缓解（PR）:溃疡面缩小50％以上，超过1个月未再次发生破溃；稳定（NC）：局部溃疡缩小不及50％或增大未超过25％；进展（PD）：1个或多个病灶超过25％以上或出现新的病灶。总有效率（RR）为CR+PR率。

疼痛程度观察指标及评价[2] ，0级：无痛；Ⅰ级（轻度）：轻微疼痛，可以忍受；Ⅱ级（中度）：明显疼痛，影响生活与睡眠，需用镇痛药；Ⅲ级（重度）：剧烈疼痛，难以忍受，严重干扰生活与睡眠，可伴有植物神经功能紊乱表现和（或）被动体位，需用强效镇痛药。止痛疗效  1）完全缓解（CR）：治疗后完全无痛；2）部分缓解（PR）：疼痛较给药前明显减轻，睡眠基本上不受干扰，能正常生活；3）轻度缓解（MR）：疼痛较给药前减轻，但仍感明显疼痛，睡眠受干扰；4）无效（NC）：疼痛与治疗前比较无变化或加重。总有效率（RR）为CR+PR率。

2. 结果

2.1  止痛效果:  本组疼痛患者治疗前，中度疼痛18例，重度疼痛13例，化疗后疼痛缓解，其中CR 19例，PR 8例，MR 4例，疼痛缓解总有效率（RR）为87%。病人通常1次化疗后均可达到疼痛缓解，不用服止痛药，夜间可入睡，随着化疗次数的增加，止痛效果更明显。3次化疗后仅有4例仍有轻度疼痛。止痛的持续时间与肿块大小、恶性程度、就诊时间及化疗次数有关。

2.2 溃疡愈合疗效：肿瘤溃疡明显散发腥臭味者12例，治疗后都有渗出减少、腥臭味减低，其中7例不大的破溃病灶自行愈合。肿瘤溃疡经化疗完全缓解（CR）7例，部分缓解（PR）15例，稳定（NC）9例，溃疡愈合总有效率（RR）为71%。溃疡愈合疗效与溃疡面积大小及肿瘤对化疗的敏感性有关，肿瘤病理类型中鳞癌及上皮样肉瘤的愈合疗效相对较好。

以破溃出血为主要症状6例病人，经化疗后从出血减少，3-4次治疗后达到完全止血。合并淋巴结转移的11例病人，化疗后淋巴结转移灶消失的8例，明显缩小的3例。

本组31例中化疗后肿瘤缩小后行手术的19例。行保留肢体手术的16例，术后病理轻度化疗反应5例，中度化疗反应10例，重度化疗反应4例，肿瘤组织显示不同程度的变性、坏死、纤维化、玻璃样变，有些病例能达到难以见到典型的肿瘤细胞，坏死明显。保肢术16例中有3例术后局部复发（3／16）。31例中化疗后行小腿截肢手术3例。其余12例溃疡症状缓解后采用其他方法保守治疗。化疗泵化疗的副反应除患肢皮肤营养较健侧稍差外，未见其他不良反应，而消化道反应和骨髓抑制及脏器损害等全身毒副反应，较传统化疗毒副反应轻。

3. 讨论

在骨和软肿瘤治疗中肉瘤及癌性溃疡相对少见，我们同期治疗骨和软组织恶性肿瘤517例中仅见到31例（约6%）。癌性溃疡的特点为：溃疡发生在肿块向体表隆起的中心部位，血供丰富癌组织脆，侵及感觉神经导致病人明显疼痛；癌肿进行性增大时溃疡面增大，肿瘤血管缺乏收缩功能，极易导致血管破裂引起大出血；癌肿组织溃疡面往往存在厌氧菌的感染，散发出腥臭味；大部分病人已做过手术及放疗，全身化疗效果不理想而易于产生抗药性。临床上这些病人的治疗显得非常棘手。

以往对于癌性溃疡治疗有：利用可外用的化疗药物、抗生素等对肿瘤细胞进行杀伤作用[3] ；能增强NK细胞的细胞毒性和直接抗病毒作用的干扰素局部喷洒[4]；具有解毒散结及消肿止痛作用的中药外用[5]；CO2激光外照射治疗[6] ；通过外科手术进行局部治疗[7]，以上治疗都有一定的疗效。但对于癌肿较大特别是合并有淋巴结转移的病例，单纯局部处理上述治疗难以奏效。传统化疗疗效不甚理想，且毒副作用较大。

我们采用术前皮下埋入式动脉化疗泵灌注化疗，选择患侧肢体的动脉置管,通过化疗泵给药,起到了药物进入体内先到达肿瘤侧肢体的首过效应,药物浓度较健侧肢体高达4-6倍,从而有效提高了药物从组织间液到肿瘤细胞内的物理扩散能力,进而提高了对肿瘤组织的杀细胞毒性，已知化疗药物浓度每提高1倍疗效可增加10倍。由于给药途径的改变,避免了传统化疗的部分药物被肝脏降解去活性化,毒副作用低于同等剂量静脉给药；且由于毒副作用的减低，可以缩短疗程间隔时间；一次埋置化疗泵手术前后可反复多次持续给药，使肿瘤区域的化疗药浓度有一个持续高浓度的平台期 [8-10]，进一步增加了化疗疗效。近年来，化疗在软组织肉瘤的治疗中发挥了很大作用，术前采用化疗可以缩小外科切除的范围。

皮下埋入式动脉化疗治疗肉瘤及癌性溃疡对血管的作用:化疗药物首先流经肿瘤肢体血管,高浓度药物使血管受到刺激收缩, 血管内皮肿胀管腔变窄,使得对肿瘤区域的供血减少；而肿瘤灶本身的血管缺乏肌层不能正常收缩,造成化疗药物在肿瘤区域更多的“盗流”，肿瘤组织血管中获得较正常组织更高的药物，对肿瘤组织的有效杀伤，临床上有效解除癌性病人的疼痛，癌肿血供减少肿瘤的出血和感染症状得到缓解。

本组31例中16例行保留肢体手术，均在化疗3次以上手术，术后复发3例（19%），我们体会复发主要和肿瘤大小和病理类型及肿瘤对化疗的反应如何有关，疗效较好排序为鳞癌、上皮样肉瘤、脂肪肉瘤[11]、恶性纤维组织细胞瘤、骨肉瘤和滑膜肉瘤。为提高保肢率减少复发率，还是要从化疗上多做研究，不拘泥化疗的次数多少，还应观察化疗后肿瘤区域的皮肤温度、肿瘤与正常组织的活动度，彩超和CT等医学影像资料，给我们提供肿瘤的边界是否清晰及血供是否减少，我们认为这是决定手术还是进一步化疗的关键。

我们将皮下埋植式动脉灌注大剂量顺铂和表阿霉素，并根据肿瘤的病理学特征结合其他药物应用于肉瘤及癌性溃疡的术前辅助治疗，能够有效缓解疼痛和控制肿瘤破溃造成的感染及出血，待肿瘤缩小浸润边界清晰后手术，降低了再次手术的局部复发率，是一种有效的肉瘤及癌性溃疡的治疗方法。当然，目前本组病例数尚少，还需要大宗的临床病人治疗观察随访。