经动脉新辅助化疗治疗软组织恶性纤维组织细胞瘤的临床报告

郭钧 李鼎锋 刘蜀彬 崔秋 刘铖 刘蜀彬

中国人民解放军307医院骨科

摘要 目的 探讨经动脉新辅助化疗治疗软组织恶性纤维组织细胞瘤（MFH）经验,并分析软组织恶性纤维组织细胞瘤预后相关因素。方法 回顾性分析1999年9月～2011年12收治的124 例软组织恶性纤维组织细胞瘤患者的临床资料，经化疗泵动脉给予顺铂（CDDP）,阿霉素（AMD），去甲斑蝥素化疗，分原发组，复发组两大组，并对患者年龄，性别，肿瘤大小，肿瘤部位，肿瘤浸润组织深度，肿瘤是否复发，病理类型，组织学分级，化疗后组织反应等9项可能对预后产生影响的因素进行统计学分析。

结果 101例患者获得随访，随访时间3-145个月，平均60个月。原发组5年无瘤生存率，总体生存率分别为 70.5%，75.0%，复发组5年无瘤生存率，总体生存率分别是56.1%，57.9%，两组的总体生存率相比差异有显著性，无瘤生存率相比差异无显著性。单因素分析显示影响预后的因素为：患者年龄（P=0.03），肿瘤大小（P=0.01）、骨盆部位（P=0.02），肿瘤是否复发（P=0.004）、组织学分级（P=0.01），化疗后组织反应（P=0.007）。多因素分析显示，骨盆部位肿瘤（P=0.01），肿瘤大小（P=0.002）、组织学分级（P=0.002），肿瘤是否复发（P=0.0004）、化疗后组织反应（P=0.008）影响预后的最主要因素。

结论 采用顺铂阿霉素去甲斑蝥素经动脉新辅助化疗能明显增加化疗疗效，提高生存率，是治疗MFH的有效方法。

关键词 软组织恶性纤维组织细胞瘤，经动脉新辅助化疗; 预后

作者： 郭鈞 副主任医师 研究方向 骨科、骨与软组织肿瘤

通讯作者:李鼎锋 主任医师 从事骨与软组织肿瘤研究

1. 前言

恶性纤维组织细胞瘤（malignant fibrous histiocytoma， MFH），1964年由O'Brien and Stout首先报道¹， 但是该组肿瘤的异质性显著, 病理学上与其他肿瘤有很多重叠, 是否能成为独立的疾病类型受到很大质疑。尽管对MFH的病理类型、细胞起源等有了更深入的认识，然而对MFH的治疗及预后因素的判断等一直存在很大争议。

我们在临床工作中尝试采用经动脉新辅助动脉化疗，同时联合应用促进肿瘤细胞凋亡剂－去甲斑蝥素治疗软组织MFH得到较满意的临床结果，现报告如下：

2.材料和方法

病例

1999年9月～2011年12月治疗软组织恶性纤维组织细胞瘤共124例,本研究纳入标准：

（1）经病理检查证实为MFH;(2)初次来我院就诊时未发生远处转移； (3)无其他肿瘤病史；(4)心功能正常；（5）具有完整临床及病理资料并获得随访。肿瘤病理分型及组织学分级参照新版WHO软组织肿瘤分类标准²及Enzinger等分级标准³。

治疗

分组

回顾性分析入选病人治疗资料，根据病人初次就诊情况分为2组，每组内根据治疗方式为新辅助化疗结合手术或单纯新辅助化疗再细分为2组，A组为原发肿瘤组，共44人，A1组共15人，在我院行经动脉新辅助化疗结合手术切除，术后标本或术前穿刺标本病理检查证实为MFH。A2组29人,为外院首诊并手术切除，病理证实为MFH，术后未行任何治疗就诊于我院，行单纯经动脉化疗后影像学检查发现肿瘤组织消失而未行进一步手术治疗。B组为肿瘤复发组，共57例，B1组为外院明确诊断并行肿瘤切除术后复发来我院，再次于我院行新辅助动脉化疗结合手术切除，共45例， B2组12例，为外院明确诊断并行肿瘤切除术后复发后来我院，行动脉介入化疗后，影像学检查肿瘤组织消失，未行进一步手术(图 1).

动脉置管皮下化疗泵埋置术

对本组所有病例入院后首先进行化疗泵埋置，方法如下：局麻下将导管近端插至肿瘤营养动脉的近端，上肢经肱动脉逆行插到锁骨下动脉；下肢经股动脉逆行插到髂外动脉．或从健侧股动脉逆行向上，导管通过导丝骑跨导入患侧髂总动脉，再根据需要送至患侧髂外或股动脉水平。然后，在皮下置入埋植式动脉化疗泵装置。化疗方案以阿霉素和顺铂为主，联合去甲斑蝥素治疗，手术组术前治疗3个周期，术后3-5个周期。非手术组常规化疗6-8个周期，术中即常规给于阿霉素30mg。手术后经化疗泵动脉给顺铂100～120mg/m² ,阿霉素（AMD）90mg/m² 。化疗药物续灌完毕后用5%葡萄糖500ml＋去甲斑蝥素40mg/24h，均经化疗泵维持72h。动脉化疗的同时予以水化、利尿、止吐、护肝等辅助治疗。

手术

手术组患者根据肿瘤大小，部位，肿瘤与周围解剖结构关系选择手术方式,尽可能采用广泛切除的方式⁴，如果肿瘤组织紧邻大血管神经结构，尽量保留神经血管，确实无法保留者设法进行重建。部分病例行局部或游离皮瓣覆盖创面。

结果和预后因素：

对于手术组患者我们对切除的肿瘤标本用肿瘤坏死率来判断化疗的疗效⁵，肿瘤坏死率大于90％为化疗反应好，肿瘤坏死率小于90％为化疗反应差。

主要观察指标，5年总体生存率，5年无瘤生存率，复发，转移，对患者年龄，性别，肿瘤大小，肿瘤部位，肿瘤浸润组织深度，肿瘤是否复发，病理类型，组织学分级，化疗后组织反应等9项可能对预后产生影响的因素进行分析。

统计学分析

应用统计学软件SPSS 16．0进行统计分析，计数资料采用卡方检验(确切概率检验法，以P<0.05表示差异有显著性)，采用Kaplan．Meier法对可能影响预后的因素进行单因素分析，Logrank检验进行统计学比较，P<0．05为差异有统计学意义。采用逐步回归法将有可能影响预后的指标，依次引入Cox比例风险模型进行多因素分析。

3. 结果

随访结果

根据以上标准，共有101例病人纳入本研究。随访时间3-145个月，平均随访时间60月，平均年龄58.5岁（16-89），其中男性65例，女性36例。其中下肢61例，上肢20例，骨盆9例，躯干6例，其它部位5例。肿瘤大小变化较大，18例肿瘤小于5cm，83例大于5cm，最大直径29cm，多数肿瘤（86例）位于筋膜下，15例位于皮下。多数肿瘤部位深在（深筋膜下），且肿瘤直径大于5cm，肿瘤发病部位与大小深度等分布情况与多数文献报道⁴, ^6,7,8,9,10一致。肿瘤组织学分级情况，高分化肿瘤G1有3例，中分化肿瘤G2有12例，低分化肿瘤G3 有86例。

5年生存率

本组总体生存率65.3%，原发组5年无瘤生存率，总体生存率分别为 70.5%，75.0%，复发组5年无瘤生存率，总体生存率分别是56.1%，57.9%，两组的总体生存率相比差异有显著性（Table 4）。无瘤生存率相比差异无显著性。

5年总体生存率与肿瘤大小关系密切，肿瘤直径小于5cm者其5年总体生存率83.4%，大于5cm者5年总体生存率55.8%，位于骨盆的肿瘤5年总体生存率最低，只有27.5%，化疗组织反应良好者其5年总体生存率79.3%，化疗组织反应差者5年总体生存率只有31.6%，差异有显著性（Table 1）。

复发及转移情况

在本组单独局部复发者共18例(17.8%)，A组7例(15.9%)，B组11例(19.3%)，平均复发时间14月，14例病人（78%）在2年内复发。单独远处转移共5例(5.0%)，A组1例(2.3%)，B组4例(7.0%)，平均转移发生时间1年（2月-50月），局部复发伴远处转移者共15例(14.9%)7例局部复发与远处转移同时发生，8例远处转移发生于局部复发后，转移发生于复发后2月-60月，平均15月，A组5例(11.4%)，B组10例(17.5%)，（Table 2，Table 3），转移部位肺17例(85.0%)，骨转移2例(10.0%)，肝转移1例(5.0%)。

肿瘤切除标本的病理组织反应

A1组肿瘤切除标本病理化疗反应好者75.0%,B1组化疗反应好者73.8%，两组相比差异无显著性。

预后分析

Kaplan．Meier Log rank单因素分析显示，就5年总体生存率而言与预后有关因素为：患者年龄（P=0.03），肿瘤大小（P=0.01）、骨盆部位（P=0.02），肿瘤是否复发（P=0.004）、组织学分级（P=0.01），化疗后组织反应（P=0.007），而性别，肿瘤部位，肿瘤浸润组织深度，病理类型等因素与预后无关。采用逐步回归法将患者年龄，肿瘤部位，肿瘤大小，肿瘤是否复发，组织学分级，化疗后组织反应等因素纳入Cox模型，结果显示，骨盆部位肿瘤（P=0.01），肿瘤大小（P=0.002）、组织学分级（P=0.002），肿瘤是否复发（P=0.0004）、化疗后组织反应（P=0.008）是影响预后的最主要因素，

化疗并发症

本组病例化疗后的主要并发症为中性粒细胞减少症（79%），其他的毒性反应包括：胃肠道反应，肝功能损害，红斑现象，一过性臂丛神经损害等。2例病人出现继发于阿霉素的心肌毒性反应，经对症处理后好转，

4. 讨论

软组织MFH侵袭性强，恶性度高，易于复发和转移，预后较差。Lehnhardt等⁶认为单独手术切除在确保广泛的边缘切除的前提下可以不辅助放化疗，然而多数学者主张手术结合辅助放化疗。尤其肿瘤巨大或接近重要组织结构周围很难达到广泛边缘切除时更为必要。

在常见影响MFH的预后因素中比较一致认为性别对于预后影响很小，对于年龄与预后的关系争议较大，^7,8,9,11，本研究结果发现年龄，性别不是影响预后的重要因素。化疗后组织反应，组织学分级、肿瘤大小被多数研究^{4,6, 7,9,12}证实是影响预后重要因素，但也有少数研究持否定态度¹¹，肿瘤部位、肿瘤浸润组织深度等对预后的影响争议较多^8，11。本研究认为化疗后组织反应，骨盆部位肿瘤，肿瘤大小，组织学分级是影响预后的最主要因素，而肿瘤浸润深度不是影响预后的主要因素。

足够的外科边界切除是影响预后最重要因素目前是公认观点，故本研究未对手术切除边界因素对预后的影响进行重复研究，我们在临床中按照这一原则尽量采取广泛切除或间室切除的方法，而B组病例由于均为复发病例，疤痕形成多，肿瘤散在等原因很难获得充分外科边界，我们分析这可能也是B组病例总体生存率低于A组的原因之一。

影响预后的另一最重要因素是辅助性治疗（放疗或化疗）的影响，化疗对恶性纤维组织细胞瘤的的作用存在一定争议，Gutierrez的研究中¹³认为化疗可能是增加术后死亡率的危险因素。李等⁸研究表明化疗组和非化疗组5年总体生存率无显著差别，化疗对于局部复发和远处转移的控制也没有意义。但是这些研究中化疗应用方式多为术后的辅助性化疗而非新辅助化疗，目前越来越多的外科医生开始对高度恶性的软组织肉瘤应用新辅助化疗并取得优良效果^14,15,16。Bacci等¹⁰对一组恶性纤维组织细胞瘤病人进行3种不同方案的新辅助化疗，平均随访6.5年，70%患者无瘤生存，明显高于同期20例单独手术治疗的病例，无瘤生存率也明显高于作者早期研究中单独应用术后化疗的患者（59%）。我们在肿瘤切除的手术中观察到术前化疗能使肿瘤周围炎性反应区和肿瘤新生血管消失，瘤体缩小，肿瘤周围连续性假膜形成良好，从而为肿瘤的广泛切除提供了良好的切除边界。术后化疗则可以控制肿瘤的远地转移。

肿瘤组织对化疗的反应取决于化疗方案及给药方式，阿霉素与顺铂的联用治疗MFH的可行性被很多研究证实^17，18。在具体给药方式方面，动脉内给药比静脉内给药具有更大优势^19,20，Ronald等¹²报道采用动脉内化疗和静脉化疗结合的方式治疗恶性纤维组织细胞瘤，10年Kaplan-Meier 生存率达 82%，77%病人对化疗效果明显，局部复发率只有4%。尽管目前尚无阿霉素与顺铂均采用动脉给药的方式治疗MFH的报道，然而阿霉素经动脉内给药治疗其它肿瘤已取得很多经验^19,20。因此我们在临床工作中将阿霉素，顺铂均于动脉内给药，取得了良好疗效。研究表明去甲斑蝥素对多种肿瘤细胞的生长均有抑制作用^21,22，^，为了增强化疗疗效，我们在化疗泵内联合应用了去甲斑蝥素，本组病例AB两组共有60例化疗后接受手术，手术切除的病理显示肿瘤细胞坏死明显，化疗反应良好者大于70%，明显优于其他报道¹⁸，临床效果也证实上述三种药物联合动脉给药的方式具有较强抗肿瘤作用。复发性恶性纤维组织细胞瘤因扩大切除术后边界不清，斑痕挛缩，与神经、血管粘连紧密，再次手术切除风险及复发可能性都很大，采用本方案化疗后术中见肿瘤血供减少、边界清楚，可以行边缘切除的缩小手术。另外41例病例, 经化疗后影像学提示肿瘤组织消失，免除再次扩大切除手术，因未行手术无法取得化疗后组织标本，然而，临床上可以看到病变部位疼痛明显减轻或消失；局部皮温降低；肿块变小变硬边界变清晰，皮下组织与肿块间活动度增大。影像学检查可以看到：软组织肿块缩小，边界由模糊变清晰；肿瘤内出现钙化等。说明采用本方案的新辅助化疗能增加化疗疗效，有效抑制、控制了肿瘤的浸润范围，缩小肿瘤边界，降低了再次手术的局部复发率，提高了生存率，是一种有效的治疗方法。

我们采用化疗泵埋植经动脉输注剂量依赖性化疗药物顺铂/阿霉素新辅助化疗方案治疗MFH，其优势在于：(1)动脉输注药物后，经动脉灌注区域的引流静脉可获得2~5倍高的血药浓度²³，且外周血管可获得相同的血药浓度，未损害其系统暴露量²⁴；(2)采用动脉给药，避免了静脉给药时药物经肝脏的降解去活性化作用，大剂量化疗可形成局部超高浓度，可通过物理扩散作用直接进入肿瘤细胞内达到有效浓度；并以分子原形对肿瘤细胞发挥作用；(3)局部动脉化疗毒副作用低于同等剂量全身给药，可缩短疗程间隔时间，延长治疗周期，增加化疗药物的剂量强度；(4)标准的动脉新辅助化疗可有效控制和缩小原发肿瘤，显著提高保肢率，降低局部复发率²⁵； (5)皮下埋植式化疗泵动脉化疗操作简单，患者痛苦小，并可长期、多疗程、持续给药，有利于保持肿瘤供血区域有效药物高浓度时限。(6)持续缓慢经动脉输注蒽环类抗生素（阿霉素）避免了药物对血管的刺激作用。

我们认为新辅助化疗提出后，动脉化疗是提高生存率的又一突破性进展，采用剂量敏感性的、具有个体化评估的动脉化疗方案可以获得更佳的生存率。

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TABLE 1 5年总体生存率(OS) (p<0.05)

病人数量 OS

(101) % p*

性别

男 65 70.5 0.39

女 36 75.7

年龄

<55 54 80.1 0.03

≥55 47 63.2

大小

＜5cm 18 83.4 0.01

≥5cm 83 55.8

部位

上肢 20 79.2 0.45

下载 61 58.6

躯干 6 68.4

骨盆 9 27.5

其它 5 69.9

深度

皮下 15 78.7 0.12

筋膜下 86 63.4

治疗背景

初治 44 75.0 0.004

复发 57 57.9

病理分型

席纹状 -多形性 MFH 75 71.0 0.54

巨细胞性MFH 16 56.3

炎性 MFH 10 83.3

组织学分级

G1 3 100.0 0.01

G2 12 76.5

G3 86 59.8

组织学反应

差(<90) 5 31.6 0.007

好(>90) 18 79.3

表 2 初治组复发转移情况

化疗 化疗+手术

(n=29) (n=15)

单独局部复发 5 2

局部复发伴远处转移 4 1

单独远处转移 1 0