腕管综合征发生的原因，是腕管内压力增高导致正中神经受卡压。腕管，是一个由腕骨和屈肌支持带组成的骨纤维管道。前者构成腕管的桡、尺及背侧壁，后者构成掌侧壁。腕管顶部是横跨于尺侧的钩骨、三角骨和桡侧的舟骨、大多角骨之间的屈肌支持带。正中神经和屈肌腱由腕管内通过(屈拇长肌腱，4条屈指浅肌腱，4条屈指深肌腱)。 尽管腕管两端是开放的入口和出口，但其内组织液压力却是稳定的。腕管内最狭窄处距离腕管边缘约50px，这种解剖特点与腕管综合症患者切开手术时正中神经形态学表现相符。正中神经走行在屈肌支持带下方，紧贴屈肌支持带。在屈肌支持带远端，正中神经发出返支，支配拇短展肌，拇短屈肌浅头，和拇对掌肌。其终支是指神经，支配拇、示、中指和环指桡侧半皮肤。

无论是腕管内的内容物增加，还是腕管容积减小，都可导致腕管内压力增高。最常见的导致腕管内压力增高的原因，是特发性腕管内腱周滑膜增生和纤维化，其发生的机理尚不明了。有时也可见到其他一些少见病因，如屈肌肌腹过低，类风湿等滑膜炎症，创伤或退行性变导致腕管内骨性结构异常卡压神经，腕管内软组织肿物如腱鞘囊肿等。

有研究认为过度使用手指，尤其是重复性的活动，如长时间用鼠标或打字等，可造成腕管综合征，但这种观点仍存在争议。腕管综合征还容易出现于孕期和哺乳期妇女，机理不明，有观点认为与雌激素变化导致组织水肿有关，但许多患者在孕期结束后症状仍然未得到缓解。