摘要 首先介绍有关矮小症和生长迟缓的几个概念，并指出各个概念之间的异同点，以便于临床上进行正确地诊断和鉴别诊断。根据目前临床现状分析生长激素治疗矮小类疾病的优势与局限性，从中医药和营养治疗矮小类疾病取得的进展，寻求可以与生长激素互补的中西医结合综合治疗方法，总结在临床工作中开展中西医综合干预治疗矮小类疾病及偏矮身材的体会。

1 有关的几个概念

1.1 矮小症：是指身高低于同年龄、同性别正常参照值-2SD或第3百分位。

1.2生长激素缺乏症：由于腺垂体合成和分泌生长激素缺乏，或者由于生长激素结构异常所致的生长发育障碍性疾病。

1.3生长激素缺乏性矮小症：上述1和2的组合。

1.4特发性矮小症(ISS)：生长激素水平正常，不伴有潜在病理状态的身材矮小。是一个排除性诊断，随着基因检测技术的发展和广泛应用，更多的ISS发现存在下丘脑-GH-IGF-1轴的功能缺陷，而不再属于ISS。包括：家族性身材矮小;体质性青春期发育延迟;无明显遗传特性的原因不明性矮小。

1.5营养性矮小(营养不良性矮小)：由于各种疾病或饮食习惯不良致营养摄入不足或吸收障碍所致。一般在矮小发生前l～2年已有体重不增，继之呈现生长速度减慢，重要特征是体重落后超过身高落后。血中生长激素升高，但胰岛素样生长因子-l低下为其重要特征，显示营养不良时的生长激素抵抗状态。

营养性矮小的发病率：福建省妇幼保健院从1998年11月—2006年6月，到儿保科矮身材专科就诊的矮小儿童，按照WHO推荐的NCHS(美国国家健康统计中心)为参照人群进行评价。发现有752人属于矮小症，矮小原因有：

小于胎龄儿(4.65%)、体质性发育迟缓(13.30%)、家族性矮小(10.64%)、生长激素缺乏症(9.97%)、晚发性甲状腺功能低下(3.46%)、先天性卵巢发育不全(4.79%)、营养不良性矮小(47.87%)

1.6生长迟缓：生长迟缓除包括了身高属矮小之外，单位时间内生长速度缓慢。生长速度缓慢是指生长速度低于同龄、同性别(-2标准差)或每年身高增加小于正常儿：

3岁前小于7厘米/年;3岁到青春期小于5厘米/年;青春期小于6厘米/年;3岁以内的生长迟缓，可能就是以后的矮小症。

全球生长迟缓发病率较高的6个国家为：阿富汗、布隆迪、埃塞俄比亚、马达加斯加、东帝汶和也门。这些国家5岁以下儿童生长迟缓率达50%或更高，而在阿富汗，该比例高达59%。生长迟缓儿童数量最高的前10个国家分别为：印度、中国、尼日利亚、巴基斯坦、印度尼西亚、孟加拉国、埃塞俄比亚、刚果民主共和国、菲律宾和坦桑尼亚。

经济落后国家引起生长迟缓的最常见原因是贫穷相关的营养不良;而在发达国家，营养性生长迟缓主要见于进食障碍儿童(厌食、偏食、异食癖等)。

中国学龄前儿童营养不良生长迟缓列全球第二：2006年，联合国儿童基金组织对外宣称，中国至少有1270万儿童患有“生长迟缓”。中国疾控中心在2010年的调查报告显示，全国5岁以下儿童的“生长迟缓”率在9.9%。城镇为3.4%，农村则高达12.1%。

2011—2020《中国儿童发展纲要》中首次提出儿童身高问题。要求十年内儿童生长迟缓率降低到7%。

1.7偏矮身材：儿童身高低于同民族、同地区、同年龄、同性别的平均身高减1个标准差，或身高值在第50百分位与第3百分位之间者为偏矮身材。

2 生长激素治疗生长激素缺乏症、特发性矮小症的优势与局限性

早在1920年就发现了生长激素的存在，年幼的动物一旦切除脑垂体，生长发育就停止了。科学家本想利用动物垂体提取的生长激素治疗人的疾病，但毫无成效。原来，分子结构的种属差异性难以跨越，动物生长激素的氨基酸顺序与人类不同，根本无法在人体内发挥生理功能。后来，经过几十年的努力，人们合成了人生长激素的DNA片段，利用分子克隆技术扩增、克隆，获得人生长激素的完整基因。再通过质粒植入大肠杆菌，经培养、发酵及后处理后即可得到目的物——重组人

生长激素。

美国FDA自1985年批准基因重组人生长激素用于生长激素缺乏症的治疗，这是促进该类患儿身高增长的唯一有效药物。由于药物安全性高，2003年FDA又批准该药用于特发性矮小的治疗，现在，适应症已逐渐扩大到Turner综合征、肾功能不全和其它因病所致儿童矮小症。

生长激素治疗在正确选择适应症的范围内效果显著，尤其体现在在生长激素治疗第一年，其有效反应的指标为：(1)、最大效应是在开始初6～12个月;(2)、身高SDS增加0.3-0.5以上;(3)、生长速度较治疗前增加>75px/年;(4)、生长速率SDS>1。

但是1年后的继续治疗过程中，会出现以下问题：(1)、抗体产生，患儿对生长激素敏感性下降;(2)、代谢方面副作用增加：如血糖或糖耐量异常、甲状腺功能低下、IGF-1升高等;(3)、生长速率减小;(4)、依从性降低：包括患儿和家长、家庭的依从性均有不同程度下降。

以上因素影响许多患儿后期的“可持续性治疗”，也影响了最终的疗效和终身高。根据中华医学会统计，全国4—15岁生长发育迟缓的矮小患儿总数约为700万人，目前，每年真正接受合理治疗的患者不到3万名。

同时，生长激素治疗也受到骨龄等因素的限制，下列情况需停用生长激素治疗：1、治疗后身高大于正常成年身高-2SD;2、接近成年身高，即生长速度小于50px/年;3、男孩骨龄大于16岁，女孩骨龄大于14岁。实际上有许多家长和患儿对身高大于均值-2SD但低于均值尚不是他们的期望值，特别是身高处于-1SD左右的患儿，仍希望在骨骺线完全闭合之前发挥最大的生长潜力。这些都是单纯医用生长激素不能解决的问题。

还有一部分患儿在青春期之前，可能存在暂时性生理性生长激素分泌低下，实际上这些患儿并不是真正的生长激素缺乏症，他们到青春期体内生长激素分泌又会达到正常水平。临床上这部分患儿可能不合理地接受了生长激素治疗。

线性生长的机理很复杂，不单单是生长激素的作用。生长激素虽是促生长素轴的核心，但其涉及的生长调控环节不下十余处，任一环节缺陷都可致生长障碍。而近年分子生物学进展更进一步发现了相应的分子病理学基础，不但包括直接与促生长有关的肽类及其受体基因变异，还有一些是转录因子以及受体后通路异常。而营养又与促生长素轴调控之间存在着不可分割的联系，疾病又可以通过对营养的影响以及疾病本身对促生长素轴产生影响。

营养在线性生长中的作用如何，目前已经有大量研究。

3. 营养与中医药治疗生长迟缓、营养不良性矮小研究进展

既往临床对生长迟缓、营养不良性矮小的治疗基本局限在以下手段：(1)胃蛋白酶、胰酶及B族维生素等促进消化;(2)苯丙酸诺龙是蛋白同化激素，(可促进生长，但是该类药物可明显加速骨龄发育，加快骨骺融合，对最终身高无明显改善。);(3)胰岛素：降低血糖、增加饥饿感提高食欲;(4)锌制剂可提高味蕾敏感度，增加食欲;(5)中药如参苓白术散及辅以针灸、推拿能调理脾胃功能，改善食欲。仅靠上述治疗对生长迟缓的疗效是极其有限的。因此，人们围绕营养补充展开以下研究：

3.1能量/蛋白质

能量-蛋白质营养不良的儿童常常出现体重下降及身高增长不足。动物试验证实：即使是短期(48～72h)禁食也可引起骨骼纵向生长速率下降;生长板的高度、每列增殖层及肥大层软骨细胞数量、末端肥大软骨细胞高度均下降且排列紊乱。

能量/蛋白质对线性生长影响的人群研究，多于20世纪70年代在发展中国家进行。多数研究显示，不论是正常儿童或是生长迟缓儿童，增加能量摄入仅可增加体重，对线性生长并无影响。然而，也有研究结论相反，如在危地马拉进行的长期干预试验中发现，同时补充能量和蛋白质可以促进线性生长，但其增长仍不能达到期望水平。

营养与线性生长关系的研究在发达国家资料较少，2005年有学者报道，在发达国家特发性矮小儿童中，采用生长激素治疗前和治疗的第一年，能量摄入量与生长速度呈正相关;另有研究显示，发达国家患有进食障碍的儿童平均身高矮于对照组 。

上述结果显示，单一能量/蛋白质的摄入与线性生长关系尚不肯定。

3.2微量营养素

研究提示，生长迟缓儿童存在上述微量营养素缺乏，但给予单一或是组合的营养素补充后，效果却很不一致。2013年KVRadhakrishna等研究显示正常足月儿从4月龄起补充锌至18月龄，可明显增加皮褶厚度，而对线性生长无影响。

由于微量营养素干预对于线性生长的效果结论并不完全一致，因此，对于现有的干预研究进行-分析很有必要。关于微量营养素与线性生长的-分析最早见于2002年，KHBrown等通过分析33篇对18岁内儿童(n=2637)的研究，评估了锌补充与儿童生长间的关系。结果显示，锌补充在改善身高方面具有轻～中度的效果，尤其是对那些研究之初即有生长迟缓的年幼儿童。另一篇2004年的-分析显示，单一补充铁和VitA不能有效改善生长，而多种微量营养素联合补充对生长可能有益。此后，随着微量营养素干预成为改善儿童健康的具有较好成本效益的策略后，研究其对于生长方面的作用广泛开展，甚至进行了多中心的国际性研究。2009年的-分析，对5岁内儿童采用单一或联合微量营养素干预的随机对照研究文献进行了评估，共纳入铁干预试验27项，VitA干预试验17项，锌干预试验43项。结果显示，与其它-分析结果一致，铁及VitA不能改善线性生长;而补充锌除了对改善身长的体重具有微弱效果外，对身高或是体重的增长无显著性效果;分析了多种微量营养素联合干预研究20项(均含有锌)，提示多种微量营养素补充有助于改善线性生长。

2011年，A Imdad等共分析了发展中国家小于5岁儿童36项锌补充的研究，单独预防性给予锌制剂对5岁内儿童有促进线性生长的作用。同期，U Ramakrishnan等分析多种维量营养素(超过3种微量营养素)对5岁内儿童的益处，该文中分析了45篇对照研究和6个-分析，其中两个-分析及部分干预试验提到多种微量营养素补充比单一营养素或安慰剂更有效增加线性生长，尤其是在微量元素广泛缺乏的地区。由此可见，对于微量营养素与线性生长间的关系可能需要更多的关注锌及多种微量营养素的联合应用。

3.3 综合营养与中药结合干预的研究

韩国学者对216只杂交育种幼猪进行综合营养补充剂、中药提取物和对照研究。结果：综合营养补充剂和(P)中药提取物均能使脊柱长度明显增加(P)。中药提取物在调节幼猪生长激素分泌中有效。1999年—2001年韩国圆光大学医学院的研究，排除生长激素缺乏等疾病的营养性矮小157例(男87例，5-14岁，平均11.2±2.4岁; 女70例，4-12岁，平均10.2±2.0岁)。给予综合营养药丸：包括牛奶钙(24.16%)，草药(14.3%)提取物，乳糖(12.5%)和其他复合营养补充剂(49.04%)6个月。男孩平均身高从137.2± 15.9基础线到141.4±15.8cm(P