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慢性肾功能衰竭营养不良发病机制及治疗

标签:慢性肾功能衰竭 医学科普 | 作者:魏连波 | 发表时间:2012-06-17 22:08:54

PEM是影响CRF患者生活质量和生存率的主要影响因素。

PEM是影响CRF预后的独立相关因素。

PEM的发病机制是多方面的,其发生机制和病理生理变化,近年来已进行了大量的研究。

1.食欲减退

厌食、食欲减退是CRF患者临床最常见的症状。

可由精神生物学的原因或对急慢性感染、尿毒症毒素的反应等引起,但其确切的发生机制尚不清楚。

研究发现,调节食欲的神经多肽激素的变化与CRF营养不良食欲减退之间可能有关。

下丘脑弓状核(ARC)是中枢调节食欲及机体能量平衡关键部位,其内的“食欲调节网络”(ARN)可通过各种食欲调节因子的信号传递作用,对食欲进行综合调节。

神经肽Y(NPY):食欲促进因子

α-促黑色素细胞激素(MSH):食欲抑制因子

其他调节因子:兰肽(GAL)、黑素浓集激素、食欲肽(OX)等。

研究发现:ARC的NPY能神经元、GAL、黑素浓集激素、OX能神经元及α-MSH与NPY等表达的神经元上均有瘦素(Leptin)受体(OB-R)分布

研究发现瘦素(Leptin)与摄食行为和能量代谢密切相关

CRF常伴有高Leptin血症

血中Leptin水平与蛋白质摄入量呈显著负相关

与血清ALB、TF呈负相关

与蛋白分解率呈负相关

提示高Leptin血症可能是导致CRF-PEM的重要因素。

Leptin的生物学效应:

与下丘脑Leptin长型受体(OB-Rb)结合,通过抑制下丘脑弓状核神经肽的分泌而引起食欲降低,能量消耗。

JAK2-STAT3途径是Leptin受体信号传导的主要途径。 Leptin与OB-Rb结合,可作用于JAK2/STAT3通路,活化STAT3,并转移定位到细胞核,与特定基因启动子区域的DNA元件或其他的转录因子或附属的蛋白相互作用,调节靶基因的转录,使食欲下降。

在启动JAK2-STAT3途径的同时,leptin启动了该途径的负反馈性抑制环路-细胞因子信号传导的抑制因子3(SOCS3)和活化的STAT的蛋白抑制因子3(PIAS3) 。

Leptin可以刺激SOCS3和PIAS3在中枢等组织中的表达

SOCS3抑制了OB-R后的JAK/STAT信号转导通路的机制为:

①抑制JAK2的磷酸化活化

②阻止转录因子STAT的活化

③ SOCSbox/elonginBC介导的抑制作用

PIAS是对JAK-STAT活动进行负反馈调节的另一重要蛋白。

能与酪氨酸磷酸化的STATs结合,通过阻断STATs的DNA结合活性从而抑制STATs介导的信号传导。

其机制为:

①与二聚化的STATs结合、掩盖STATs的DNA结合区

②与STATs单体结合阻碍其二聚化而实现

2.蛋白质合成代谢减少,分解代谢增加

(1)代谢性酸中毒: 代谢性酸中毒是慢性肾功能不全患者的主要并发症之一 。

肌肉蛋白质降解速率增加--需要糖皮质激素的参与 ;

支链氨基酸(BACC)的氧化增加--支链氨基酸脱氢酶活化;

有研究证实,骨骼肌内泛素-蛋白酶体途径(UPP)途径参与了酸中毒促进蛋白质分解和肌肉萎缩的过程。

(2)微炎症状态

免疫功能下降、肾小球滤过率降低、毒素潴留及氧化应激、液体超负荷、透折生物不相容等因素。

抑制肝脏白蛋白的合成,并通过NF-κB抑制肌肉蛋白质的合成,激活UPP系统增加骨骼肌的分解代谢 。

抑制食欲和改变进食行为,促进PEM的发生 。

(3)内分泌功能紊乱

CRF可导致激素在肾脏的产生与清除异常,其血浆内转运、肾外代谢、反馈凋节亦发生改变。

胰岛素抵抗;

血中胰岛素和胰高血糖素水平增高;

继发性甲状旁腺功能亢进;

生长激素以及胰岛素样生长因子(IGF)缺乏与生物活性下降等 。

①胰岛素抵抗:

胰岛素须与胰岛素受体酪氨酸激酶结合方能发挥作用;

CRF毒素能干扰胰岛素作用,使外周组织产生胰岛素抵抗;

因此认为胰岛素抵抗引起骨骼肌中蛋白质合成障碍、分解代谢增高,可能是CRF患者蛋白质营养不良的原因之一 。

②高胰高糖素血症:

该激素可促进氨基酸转运入肝细胞,为糖原异生提供原料及抑制蛋白质的合成,主要在肾脏降解。CRF时胰高血糖素半衰期延长,因而出现高胰高糖素血症,参与抑制蛋白质的合成。

③生长激素/胰岛素样生长因了-1轴异常:

生长激素(GH) /胰岛素样生长因了-1(IGF-1)轴具有促进组织生长和蛋白质合成的作用,同时也减少蛋白质的分解代谢。

CRF时靶器官的GH受体表达减少,与GH的结合能力降低,且存在GH抵抗,导致分解代谢增强。

CRF患者循环中胰岛素样生长因子结合蛋白可(IGFBP)水平增加,与IGF-1结合导致游离IGF-1水平下降,也大大降低了IGF-1的生物活性。

④矿物质的代谢紊乱,甲状旁腺激素升高:

钙磷代谢异常,引起PTH增加;

血清PTH及其N-末端片段水平增高可能影响蛋白质合成、氨基酸转运及糖代谢异常等,从而成为患者PEM的原因之一 。

(4)蛋白质分解代谢的机制研究:

①泛素蛋白酶体通路

②凋亡蛋白酶-3途径

③胰岛素受体底物1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路

④透析中营养的丢失

①泛素蛋白酶体通路(UUP) :

泛素蛋白酶体通路(UUP)是调节蛋白质降解和功能的重要系统。

UPP上要由泛素、泛素活化酶E1、泛素转移酶E2s,泛素连接酶E3s和26s蛋白酶体构成 。

该通路降解蛋白的过程需要两步:

1.泛素经过E1、E2、E3酶一系列催化步骤结合底物蛋白,泛素链与蛋白底物结合形成泛素化的靶蛋白。

2.泛素-蛋白质耦联体被蛋白酶体识别、降解,并释放出泛素进行再循环。

泛素蛋白酶体蛋白降解途径

②凋亡蛋白酶-3(caspase-3)途径 :

尿毒症环境激活细胞caspase-3,促使肌动-原肌球蛋白复合体裂解为肌动蛋白单体,使结构复杂的肌肉裂解为较小的片段,后者再通过UPP途径降解为多肽和氨基酸。

参与激活caspase-3的因素尚未完全阐明。

最近发现血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可下调蛋白激酶B,活化骨骼肌caspase-3表达,导致肌肉蛋白水解和细胞凋亡 。

③胰岛素受体底物1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(IRS-1/PI3-K/Akt)信号通路途径 :

IRS-1/PI3-K/Akt系统在胰岛素和IGF-1共同作用下,对促进蛋白质合成,抑制蛋白质分解中起重要作用。

胰岛素、IGF-1及IRS-1/PI3-K/Akt信号通路,在CRF蛋白质代谢中的作用需要进一步探讨。

④透析中营养的丢失:

一旦透析治疗开始,PEM发生率明显增加。

大量营养素如氨基酸、葡萄糖和水溶性维生素从透析液中丢失,且透析引起的分解代谢增强、透析不充分及透析中的不良反应均加剧了CRF患者的营养损伤情况。

西医治疗

中医药治疗

1.西医治疗:

①低蛋白饮食+α酮酸

减轻氮质血症,改善代谢性酸中毒

补充机体所缺氨基酸,改善蛋白质代谢

减轻胰岛素抵抗,改善糖代谢

增加脂酶活性,改善脂代谢

降低血磷,增加血钙,减轻继发性甲亢

减少蛋白尿排泄,延缓CKD进展

透析前非糖尿病肾病蛋白摄入方案

透析前糖尿病肾病蛋白摄入方案

常规透析蛋白摄入方案

②营养支持包括肠内营养和肠外营养。

③纠正脂质代谢紊乱

④补充维生素及无机盐,维持水、电解质平衡

⑤纠正代谢性酸中毒 理论上应能改善营养状态,临床研究发现,效果不明显。

⑥抗炎药物 目前尚无确切有效的方法。

⑦激素 重组人生长因了(rhGH〕已用于治疗慢性肾衰儿童的生长迟缓,但对成年患者的疗效、剂量及安全性尚不确定。

⑧肉碱 其临床应用价值须进一步探讨,目前仅推荐用于肉碱明显缺乏以及常规治疗反应不佳的患者。

2.中医药治疗:

中医药改善患者营养状态有一定优势,临床也取得了很好的效果。

脾肾论治

调理脾胃

气虚血瘀

辨证施治

(1)从脾肾论治,补益气血佐以化浊。

应用补肾健脾为主的中药(黄芪、党参、丹参、淫羊藿、何首乌、枸杞、白术、大黄) 。

应用补肾健脾、化瘀祛浊法(冬虫夏草、西洋参、黄芪、山茱萸、白术、防风、大黄、川芎、甘草等) 。

(2)从脾胃入手,健脾养胃,通腑泄浊

如徐氏以参芪养胃汤治疗腹透厌食患者改善患者营养状况;

谢氏用调理脾胃法治疗血透营养不良患者,改善了患者脂肪、蛋白质贮存不足的状况

(3)气虚血瘀:

杨氏认为“气虚血瘀”为慢性肾衰竭血液透析患者微炎症状态、营养不良的中医基本病因病机,治以“益气活血”,结果显示其明显改善了微炎症和营养不良状态。

(4)辨证施治:

徐氏按照张琪“保元降浊八法”辨证治疗:

①湿浊困脾--平胃化湿汤;

②湿热浊毒中阻--化浊饮;

③热毒瘀血--加味活血解毒汤;

④肺胃阴虚湿热--加味甘露饮;

⑤湿热蕴结中焦--中满分消饮;

⑥脾肾气血亏虚--归芍六君子汤;

⑦ 脾肾亏虚,湿毒内阻--补脾肾泄浊汤;

⑧脾肾阴阳两虚--脾肾双补方

我们认为慢性肾衰营养不良病机当属于中医脾肾衰败,气血亏虚,湿浊中阻。其中最为关键的是脾。脾主运化水谷精微、化生气血,若脾气衰败,运化无力,不能化生气血,则可导致气血虚损。治当益气养血泻浊,方取人参养荣汤加减,在临床及动物研究中均证实该方能有效改善慢性肾衰营养不良状态,提高生存率。


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魏连波

主任医师 教授

南方医科大学珠江医院

肾内科

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