PCNSL放疗

原发CNS淋巴瘤的最佳治疗方法仍有争议。因放疗显著提高了其生存时间(1)而曾经是PCNSL的主要治疗手段，目前的主要治疗原则为化疗和放疗的综合治疗，综合治疗的生存率明显优于单纯放疗(2)。放疗前采用高剂量氨甲蝶呤为主的化疗方案，已经广泛地用于能够耐受且适合的病人，并显现出相关的生存延长。大剂量MTX化疗加或不加全脑照射是目前公认的PCNSL有效治疗方法，能明显改善病人的生存率，但长期神经毒性发生率明显增多，目前对PCNSL放射治疗的探讨主要集中在放疗范围、照射剂量，化放疗结合及化放疗后的长期神经毒性等几个方面。

1 放疗的作用和放疗范围及剂量

与其他脑肿瘤相比PCNSL对化放疗较为敏感，仅仅通过放射治疗，多数患者一开始有效，但复发率很高，长期生存率低。早期报告主要集中在放疗，Shibamoto2005年报道 132例全脑+局部放疗患者，中位生存期约为18个月，5年生存率18%。(3) RTOG83-15研究报告，全脑照射40Gy+原发灶推量20Gy，局控率39%(4) 因PCNSL多为弥漫性病变，广泛累及，常侵犯到脑室，累及软脑膜和眼，复发时常远离原来肿瘤部位，故多数学者主张全脑照射，不推荐局部放疗，但并没有全脑放疗和局部放疗的随机对照研究。标准的全脑照射应包括眶后。眼睛受累的病人应行全眼照射，剂量30Gy-40Gy时应遮挡前房和泪器。眼睛淋巴瘤与原发CNS淋巴瘤病人可同时或先后发生，因此有的研究者推荐所有眼部淋巴瘤病人应行预防全脑照射。但另一些研究者认为无CNS受侵的证据时，仅需眼部照射。

PCNSL确诊时，脑脊髓膜种植转移的发生率为0 -50%。CSF细胞学阳性率为26%。如果CSF检查发现肿瘤细胞或MRI检查脑脊膜有明确肿瘤受侵，可考虑全脑全脊髓照射，但CSF阴性或MRI未见脑膜受侵时，不做脊髓预防照射，后者未改善PCNSL的生存率。

关于照射剂量，RTOG83-15研究报告，全脑照射40Gy后对原发灶推量20Gy，其局部控制率仅为39%，中位生存时间为12.2个月，其中年龄超过60岁的患者中位生存时间仅为7.6个月，(4)局部控制和生存较以往全脑照射45Gy-50Gy无明显提高，这预示着放疗疗效的平台期。

2 化放疗结合

迄今，PCNSL的标准化疗方案尚未确定，但原则上采用以大剂量MTX 为基础的化疗方案。既往RTOG88-06报告，采用CHOP方案化疗后WBRT41.4Gy,局部补量18Gy其中位生存期16.1个月，2年生存率仅为42%，(5)与单纯放疗相比无显著获益。

MTX 为治疗PCNSL最有效的药物，全身给予的高剂量氨甲蝶呤似乎是最有效，并且在多因素分析中也是唯一与近期疗效和生存期相关的化疗药物。放疗联合化疗可能比单纯放疗更有优势，EORTC20962报道放疗+化疗5年生存率为22%-40%，单纯放疗则为3%-26%(6)。..2002年，欧洲一项关于pcnsl治疗的多中心研究结果显示：放疗、先放疗再化疗、化疗、先化疗再放疗的2年存活率分别是(25 ± 4)%，(35 ± 8)%，(34 ± 10)%，(45 ± 3)%。目前的争论是联合化疗是否可以减少放疗剂量。Bessell等发现接受低剂量放疗的3年复发风险更高，照射剂量是这组患者唯一的总生存期预后因子。而在RTOG -93-10研究中，接受45Gy组(n=27)与36Gy组(n=13)相比，在无进展生存率，总生存率和迟发神经毒性上均无差别。(7)但大剂量甲氨喋呤的最佳剂量和联合方式仍不明确根据目前的治疗趋势，化疗后完全缓解的病人，全脑照射剂量减少至30 Gy，补量10 Gy。局部照射剂量高于50 Gy的剂量递增试验未增加近期疗效，也未延长无进展生存时间，但增加神经毒性。

同时，也有一些回顾性文章(8，9)和前瞻性研究(10)表明:以MTX为基础的化疗联合放疗和单纯化疗者相比，生存时间并没有显著改善，可能与所采用的联合化疗方案相关。

PCNSL是否需要接受鞘内化疗仍存在争议。两项回顾性研究提示PCNSL如果已经接受大剂量MTX治疗，则不会通过Ommaya囊进行的另外的鞘内化疗获益。目前，建议只对CSF细胞检查阳性或MR上显示肿瘤种植的病人进行鞘内化疗。

3 化放疗的神经毒性

多数研究表明：PCNSL病人先化疗后接受放疗所导致的神经毒性较低。联合放疗和大剂量甲氨喋呤的相关神经毒性通常发生在放疗后1-2年，高龄或合并放疗的病人神经毒副作用明显增加。表现为进行性皮质痴呆症状，主要包括心理运动迟缓，记忆功能损伤，行为改变，步态共济失调和大小便失禁，影像学检查显示弥漫性脑白质病和皮质-皮质下萎缩。解剖显示白质破坏伴有神经胶质过多，小血管增粗和脱髓鞘病变，这是由于甲氨喋呤对脑白质的损伤导致的(11)这种神经毒性是不可逆的。据报道，采用高剂量MTX化疗结合WBRT的年龄大于60的患者，有超过90%发生以上神经毒性，(10 ，12)。

因为放化疗联合治疗会带来相关的不可逆的神经毒性，故单纯化疗和延迟放疗可能是老年病人的首选。

总之，对于PCNSL的治疗，首选以高剂量MTX为基础的化疗，多数研究主张随后补充全脑+局部照射，由于化放疗所导致的迟发性神经毒性，对于年龄大于60的患者应慎重选择放疗及剂量，2010年NCCN指南把患者分为2类：KPS≥40者首选以MTX为基础的高剂量化疗，随后选择性的补充WBRT,在化疗后为CR者其剂量通常为24-36Gy，否者应局部补量至45Gy; KPS