Review and Management of Drug Interactions With Boceprevir and Telaprevir

Boceprevir (BOC)、 telaprevir (TPV),当其联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗HCV时可以增加HCV持续病毒应答率，初治病人应答率达70%。虽然，这在治疗HCV方面取得了显著地进步，但同时也带来了新的治疗挑战。BOC和TPV同时都是肝酶、P450-3A和药物转运及糖蛋白的底物和抑制剂，其许多药物相互作用易导致损害。识别和适当的管理BOC和TPV的药物相互作用，在最优化治疗HCV的过程中非常重要。本文重点综述了BOC和TPV的药理学特点和药物相互作用，并给予了管理药物相互作用的投药指导。

TPV和BOC 投药 1/8h，每天分别为6片和12片，餐后。

药物代谢

BOC 代谢通过 aldoketoreductase1C2 、1C3 和 P450 (CYP)3A(CYP3A).

BOC 是 CYP3A强烈抑制剂. BOC 也是P-gp和药物转运的底物和抑制剂.

BOC 抗病毒效能和 AUC有关，但BOC AUC的增加也增加了贫血的趋势.

然而RBV和BOC比较， RBV表现出剂量相关的贫血。

TPV主要代谢途径是 CYP3A, 但多剂量给药后非-CYP-介导的代谢可能是主要的。

TPV 是P-gp的底物和抑制剂. TPV 蛋白结合率59%-76% , 主要和 a-1 酸性糖蛋白和白蛋白结合.

TPV AUC and Cmax 在Child-Pugh B 时单剂量和多剂量分别减少 46% and 49%, TPV AUC and Cmax 在Child-Pugh A时单剂量和多剂量分别减少15% and 10%,可不调整剂量。

TPV 在严重肝功能减退的病人还没有推荐剂量.

TPV和BOC暴露后可以使汞毒性增加。

药物相互作用

利福平, CYP3A诱导剂, 稳态下,减少单剂量 TPV AUC 和 Cmax 分别为 92% 和86%。

酮康唑, CYP3A抑制剂,单剂量酮康唑增加单剂量 TPV AUC 和 Cmax 分别为 62% and 24%。

给药酮康唑 6 天 、400 mg 、2/日使单剂量BOC的 AUC 、 Cmax 分别增加 131% and 41%。

咪达唑仑，选择性 CYP3A底物. BOC 增加 430%口服咪达唑仑the AUC0-12. TPV使口服咪达唑仑脉用咪达唑仑增加更明显. 口服咪达唑仑AUC and Cmax 分别增加8.96- and 2.86倍。 当联合使用TPV. 静脉用咪达唑仑 AUC 增加 3.4倍, 但Cmax 无变化.因此咪达唑仑不可和TPV 或BOC联合用, 但在有效监测疗效和毒副作用时可减半剂量静脉使用咪达唑仑。

免疫抑制剂

健康志愿者多剂量BOC 、TPV和单剂量环孢菌素、他克莫司药物动力学数据见 Table 3。

TPV 、 BOC分别使环孢菌素 AUC 增加4.64和 2.7倍，他克莫司AUC 增加 70.3- and 17.1倍。BOC 、TPV 药代动力学没有被环孢菌素、他克莫司影响。

核苷类似物

健康志愿者BOC or TPV和核苷类似物药物相互作用研究结果 见Table 4。

3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-Coenzyme A Reductase Inhibitors

辛伐他丁、洛伐他丁 高度依赖CYP3A代谢. 很多文献报道使用辛伐他丁患者发生肌病和横纹肌溶解常因为使用CYP3A抑制剂导致辛伐他丁药物浓度升高所致。因此，应避免给使用辛伐他丁、洛伐他丁的患者同时使用BOC or TPV。

口服避孕药

BOC and TPV 降低了炔雌醇AUC 大约25%.因此可能导致避孕药效能减低避孕失败，当然HCV治疗是使用利巴韦林，利巴韦林是致畸的，故一般要求避孕。

抗抑郁药

减少了依他普仑的AUX，使半衰期从31小时减少到22小时，但机制不清。

抗精神类药

目前还没有正式的药物相互作用的研究，但根据酮康唑增加喹硫平暴露335%推测，应抗精神类药物应避免和TPV、BOC联合使用。

抗焦虑和帮助睡眠

苯二氮卓类高度依赖CYP3A代谢，应避免和TPV、BOC联合使用。

阿片类似物

美沙酮不是CYP抑制或诱导剂，但可以影响CYP的代谢途径。

TPV 改变了美沙酮血浆蛋白结合位点, 但因为游离浓度没有改变 ，故不需要调整剂量. TPV 对丁丙诺啡的药代动力学无影响。

高血压药物

ACEI 和利尿剂不经CYP酶代谢，使用无影响。部分经CYP3A4代谢的β-阻断剂卡维地洛等，以及血管紧张素ii受体阻断剂需要在开始使用TPV或 BOC时进行减量。钙拮抗药高度依赖CYP3A代谢. 联合使用TVP时，氨氯地平Cmax and AUC增加1.27和2.79倍。因此也需要减量。