阿德福韦酯刚上市时，对拉米夫定治疗失败者，一度采用直接换用阿德福韦酯治疗，临床疗效不满意，之后一段时间采取了拉米夫定联合阿德福韦酯治疗3个月后，再以阿德福韦酯单药治疗，部分患者有效，但许多患者治疗失败，经过研究发现阿德福韦酯单药序贯治疗，发生了多重耐药的问题，临床HBVDNA反弹，ALT反跳，许多病人不得不重新住院治疗，甚至发生肝衰竭，有的患者发生了死亡的惨痛教训。低基因屏障抗病毒药物的单药序贯治疗，存在交叉耐药位点，导致了对核苷（酸）类似物的多药耐药。rtA181V/T可见于40%阿德福韦酯治疗失败者，5%拉米夫定失败者。rtA181V/T变异导致抗病毒治疗敏感性降低，再治疗失败率上升，拉米夫定敏感性下降近10倍，阿德福韦酯敏感性下降1—8倍，替比夫定敏感性下降3-5倍，替诺福韦敏感性下降2—3倍，仅恩替卡韦敏感性没有受到影响， rtA181V/T已经成为L型核苷类药物（拉米夫定和替比夫定）和阿德福韦酯耐药的共同通路，因而不建议拉米夫定序贯阿德福韦酯治疗。

对于拉米夫定耐药患者的处理措施目前国内外慢乙肝治疗指南对于耐药患者的处理意见基本一致，2010年我国《慢性乙型肝炎防治指南》中提到对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯或替诺福韦酯（即将上市）联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床疗效较好。对于核苷（酸）类发生耐药者，亦可考虑改用或加用聚乙二醇干扰素或普通干扰素联合治疗。