遗传和变异是生物的基本特征，病毒也不例外。乙型肝炎病毒有一个很重要的特点，就是有高度的变异性，任何一个患者体内的乙型肝炎病毒都是基因序列或氨基酸序列(不同核苷酸和氨基酸的排序)不完全相同的病毒群;换言之，一个患者体内没有完全相同的乙型肝炎病毒，其中包括对直接抗病毒药物(目前临床使用的只有核苷或核苷酸类抗病毒药物)抵抗或治疗无效的病毒。在接受抗病毒药物治疗以前，对直接抗病毒药物抵抗的病毒复制或繁殖能力相对较低，所以不占主导地位。在使用直接抗病毒药物之后，对直接抗病毒药物敏感或治疗有效的病毒被抑制，而对直接抗病毒药物抵抗或治疗无效的病毒逐步占优势。对直接抗病毒药物抵抗的病毒在持续复制的过程中通过进一步变异，会选择出复制能力增强的对直接抗病毒药物抵抗的病毒。如果对直接抗病毒药物抵抗的病毒由低复制转为高复制，则会发生治疗无效和肝炎再活动，谓之耐药。上海市公共卫生临床中心肝病科张占卿

抗病毒治疗过程中出现病毒耐药是一个必然现象，只能通过定期随访和早期发现，及时采取相应的干预措施，才能保证抗病毒治疗持续有效。预防的措施包括：避免心力和体力超负荷，按照说明书定时和定量服药，根据医生建议按时随访和检查，等;处理耐药的方法包括：联合基因序列或氨基酸序列变异位点无交叉的其他直接抗病毒药物，联合胸腺肽类免疫稳定制剂，联合干扰素类间接抗病毒药物，在医生指导下停用直接抗病毒药物，等。需要指出的是，树立抗病毒治疗有效时间有限的观点，自觉听从医生去劝告和接受医生监护是预防和处理耐药的基本原则。