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病毒性肝炎的诊治进展

标签:甲型病毒性肝炎 论文精选 | 作者:徐学俊 | 发表时间:2013-05-29 18:08:52

病毒性肝炎(Viral hepatitis)为多种病毒引起的以肝脏病变为主的一组传染病,目前已确定的有甲型、乙型、丙型、丁型和戊型五类,在临床上,一些非嗜肝病毒如巨细在临床上,一些非嗜肝病毒如巨细胞病毒、EB病毒等感染虽然也可引起肝损伤,但不属于病毒性肝炎;曾被热议的庚型肝炎病毒(HGV)及经血传播病毒(TTV)的致病性尚有争议,但现在认为不属于嗜肝病毒。临床上还有一些患者临床表现酷似病毒性肝炎,但并不能查到肝炎病毒标志的病例,多数专家称之为非甲-戊型肝炎。

病毒性肝炎主要表现为食欲减退、恶心、乏力、肝脏肿痛及肝功能损害,部分病人可出现黄疸。按照临床表现的特征可分急性肝炎(包括急性无黄疸型、急性黄疸型)、慢性肝炎(包括轻度、中度、重度)、重型肝炎(包括急性重型肝炎、亚急性重型肝炎及慢性重型肝炎)、淤胆型肝炎及肝炎肝硬化。大多数急性病人在数月内即顺利恢复,极少数呈重症经过。乙型、丙型和丁型肝炎还可演变为慢性,甚至发展为肝硬化。本文就病毒性肝炎的诊治进展做一综述。

一 甲型病毒性肝炎(HAV)

甲型病毒性肝炎(甲肝)是由甲型肝炎病毒(HAV)经肠道传播的病毒感染性疾病[1]。甲肝全球流行,但在地方流行性方面存在较大的地区差异。其流行的程度与经济、卫生及其他发达水平密切相关。据1992~1995年间流行病学调查结果显示,我国人群的HAV平均感染率为80.9%,农村地区高于城市,分别为84.1%和76.3%,西部地区高于中、东部地区为86.7%和79.8%[2]。HAV属于细小RNA病毒科。根据主要基因序列的差异,划分为7个基因型,其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ型属于人类HAV,Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型属于猴HAV[3],但仅有1个血清型。HAV感染后临床症状的出现比例受年龄的影响较大。5岁以内的儿童感染HAV后,50%~90%为无症状者;而70%~95%成人感染后均会出现临床症状[4-5]。

甲型肝炎的发病机制尚未阐明,尽管体外实验注意到HAV可引起细胞凋亡,但目前仍倾向于甲型肝炎发病与针对肝细胞内病毒抗原的免疫反应有关,而不是由于病毒的直接细胞毒作用。从甲型肝炎患者中分离到HLA限制性、病毒特异性细胞毒CDS+T细胞,发现可分泌干扰素,并刺激非特异性炎性细胞聚集到肝内病毒复制部位。包括干扰素在内的细胞因子的直接抗病毒作用,可能对恢复病情起重要作用。甲型肝炎主要表现为急性肝炎,一般临床经过顺利。以往认为不转为慢性,但近有报道认为约8~10%的甲型肝炎可迁延至12~15个月之久,亦可复发,或粪内长期携带HAV。

甲型肝炎病毒抗原目前可行的检测方法较多,也各有优缺点[6],但无一种标准化的检测试剂。利用ELISA方法检测,具有以下任何一项阳性即可确诊为HAV近期感染:①急性期血清抗-HAVIgM阳性。②急性期及恢复期双份血清抗-HAV总抗体滴度呈4倍以上升高。③急性早期的粪便免疫电镜查到HAV颗粒。④急性早期粪便中查到HAVAg。⑤血清或粪便中检出HAVRNA。龙润乡[7]等人建立两种甲型肝炎病毒抗原(HAV-Ag)检测试剂盒,并对其检测效果进行评价,发现甲型肝炎病毒抗原BA-ELISA检测法是一种灵敏度高,特异性好,方便快捷的检测方法,可广泛应用于甲型肝炎病毒研究及临床检测中;而甲型肝炎病毒抗原双抗体夹心ELISA检测法,检测灵敏度适中,操作简单,更适用于甲肝疫苗生产检定。

接种甲型肝炎疫苗是有效的预防方法。甲肝疫苗包括灭活疫苗和减毒活疫苗,两类甲肝灭活疫苗在国内外人群中也已大量应用,具有良的安全性,其特点是接种后抗体阳转率接近100%,抗体水平较减毒活疫苗高,根据数学模型推算,成人接种疫苗后的保护作用抗体水平可持续25年或更长[8-9]。甲肝减毒活疫苗自上市以来,在我国人群中已广泛使用,国产的甲肝减毒活疫苗具有很好的免疫原性和保护效果,且价格便宜[10]。通过提高易感成人的甲肝疫苗接种覆盖率,可进一步降低甲肝发病率[11]。在我国,尤其加强对适龄儿童甲肝疫苗免疫,提高疫苗的覆盖率,是进一步降低甲肝暴发和流行的重要措施[12]。

二 乙型病毒性肝炎(HBV)

1963年Blumberg首次在澳大利亚土著人血清中发现澳大利亚抗原(Australia antigen),1968年确定该抗原(即HBsAg)与血清型肝炎密切相关;1970年Dane通过电子显微镜在肝炎患者血清中发现HBV Dane颗粒,1974年,Summers等用限制酶切技术对HBV基因组进行分析,同时Robinson阐明HBV的分子结构,1978年用DNA重组技术对HBV的主要亚型克隆成功,1982年阐明嗜肝DNA病毒复制需要经过其独特的RNA中间体,至此,HBV的基因结构、编码蛋白、合成途径及其装配分泌等问题已基本阐明[13]。乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV)是一种可经血液、医源性、母婴、性传播等途径引起乙型病毒性肝炎的DNA病毒,基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。HBV 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素,在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有 5%~10%发展为慢性感染[14]。在我国,乙型肝炎是报道发病率最高的传染病之一,目前我国有乙肝患者约3000万,携带者超过1.5亿,每年报告新发病例约50万,占全国甲、乙类传染病报告发病总人数的1/4,每年约28万人死于与乙型肝炎相关的肝病,不仅严重影响人体健康[15],已成为我国严重的公共卫生问题之一。

目前,HBV感染的实验室检测有蛋白质水平的免疫学检测和核酸水平的分子生物学检测。HBV感染的血清标志物主要有HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗 HBe、抗HBc。检测方法主要有ELISA法、金标免疫层析法、(电)化学发光法。根据实验步骤又有一、二步法之分,一步法由于无法避免的“钩状 (hook)效应”,国家食品药品监督管理局(SFDA)已强制废弃。金标免疫层析法只能用于快速过筛实验。HBV DNA是HBV存在最直接的证据,也是HBV复制和具有传染性的标志,是目前判断抗HBV药物疗效最敏感的指标。HBV DNA的检测方法主要有核酸分子杂交法、双脱氧核苷酸末端终止法、直读核苷酸序列分析法、限制性片段长度多态性(RFLP)分析、PCR核酸杂交法等,TaqMan法(RT-PCR)结合了PCR法的灵敏性和探针杂交法的定量性,结果准确可靠,理论上血清HBV DNA的检测范围是0~10geq/mL[16]。目前国内、外多数核酸定量检测试剂都采用此方法,试剂的检测下限通常为500~1000拷贝/mL。HBV DNA检测值可以IU/mL 拷贝/mL表示,1IU相当于5~6拷贝。对隐匿性HBV感染(OBI)的诊断目前主要依赖于高灵敏度的HBV DNA检测。由于病毒分泌、复制障碍而形成的OBI,其血清病毒载量常较低。美国FDA要求用于献血员筛查的核酸扩增技术试剂对50拷贝/mL(约 10IU/mL)含量的标本检出率应大于95%,国产试剂的灵敏度尚不足以满足此要求。国内已有机构研发低拷贝HBV DNA检测技术,采用磁珠分离技术,可使检测下限达1×102 IU/mL,但至今未见有产品上市[17]。

慢性肝炎-肝硬化-肝癌是疾病进展“三步曲”,肝纤维化是乙肝进展为肝硬化的必经阶段和重要环节,因此,阻止纤维化就意味着阻止疾病进展。有创的肝活检是肝纤维化的传统诊断方法,临床接受度差,无法作为常规手段监测纤维化进展。如何采用非创方法监测肝纤维化并采取有效手段阻止其进展是医学界面临的重大挑战。本学科曾明德教授带领其项目组,历时10年,从建立肝纤维化非创诊断模型到防治肝纤维化进展,进行了系列前瞻研究,在国际上首次建立并验证了判断“有无明显纤维化”的非创诊断预测模型,填补了国内外空白[18];使用模型可使39.5%的乙肝患者免受肝活检检查[19];同时系统阐述并证实了核苷类抗病毒药及氧化苦参碱等在抑制纤维化及减缓疾病进展中的作用和机制。

抗病毒治疗仍是治疗乙肝和防止肝病进展的关键。对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,抗病毒治疗可延缓疾病进展,虽不能改变终末期肝硬化的最终结局,但可改善肝功能、延长生存期,延缓或减少肝移植的需求。对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者、HBV-DNA阳性、ALT正常或升高者,均应尽早开始抗病毒治疗。由于HBV的DNA聚合酶和逆转录酶由于缺乏校正功能,使病毒在复制过程中发生高频率的变异,根据突变位点基因序列的数目不同,基因型分为,A型为M552V/I,B、C型为M550V/I,D型为M539V/I,E、G为M549V/I[20],因此,对HBV进行耐药检测及基因分型以指导临床抗病毒药物有重要意义。MassARRAY分子量阵列技术是Sequenom公司推出的世界上领先的基因分析工具,通过引物延伸或切割反应与灵敏、可靠的MALDI-TOF-MS技术相结合,实现基因分型检测[21]。

临床常用的抗乙肝病毒药物主要有干扰素类和核苷类似物两大类。干扰素治疗效率较低,且干扰素类药物的免疫调节机制可加重肝硬化患者的肝损伤程度,目前临床已不主张应用。核苷类似物口服给药,方便、抑制病毒作用较强,不良反应较少而轻微,但其HBeAg血清学转换率低,疗效不够持久,会产生耐药现象。迄今为止,已有4种核苷(酸)类似物即拉米夫定(LMV)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)和替比夫定(LdT)获得美国食品与药品管理局(FDA) 及中国批准用于慢性乙型病毒性肝炎的治疗。核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗应优先选用抗病毒能力强,耐药率低的药物[22]。初治患者选择恩替卡韦或拉米夫定联合阿德福韦酯要优于单用拉米夫定,由于受患者的具体病情、经济能力等限制,需要进行多因素考虑。拉米夫定是治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者循证医学证据和安全性资料最为充分的药物,如不发生耐药,治疗是安全有效的,可以改善肝功能,延长等待肝移植的时间,甚至可以避免肝移植[22]。但该药物的耐突变屏障较低,因此在长期应用过程中容易出现耐药基因突变[23]。统计表明[24],拉米夫定耐药的发生率第1年为24%,以后逐年增加,分别为42%、53%、70%。一般认为:治疗后患者已达显效标准,继续用药3-6个月,仍为显效者,可停药观察;治疗后1年无效、治疗后出现严重不良反应者应停药;出现病毒变异和耐药性,如病毒复制低于治疗前水平,血清ALT也低于治疗前水平,可坚持服药;如出现病毒水平高于治疗前水平或临床症状显著恶化,应及时停药,可采取对症治疗,如甘利欣等促肝功能恢复。阿德福韦酯首先由Gillead Science公司开发,2000年12月在中国进行临床试验,目前在中国使用已较广泛。阿德福韦酯能有效地抑制HBV-DNA的复制,使HBV-DNA的滴度迅速降低,还能使病毒载体下降和CD4+T淋巴细胞活性重建,治疗后能使机体免疫力增强。在治疗慢性乙肝时,其药量是治疗HIV感染的10%到25%, 且毒副作用较小[25]。临床研究亦显示阿德福韦对于拉米夫定耐药的患者仍然有效,可作为对拉米夫定耐药的患者的替代治疗或联合疗法的重要药物[26]。对法昔洛韦耐药株也有效,但大剂量有一定肾毒性。恩替卡韦[27]有极强的抑制HBV的作用,且毒性很低,对于拉米夫定耐药的变异株仍然有效,作用效果均优于拉米夫定和阿德福韦,已成为抗HBV的核苷类重点药物。替诺福韦酯(TDF)是一种新型的无环核苷(酸)类似物,于2001年被美国FDA批准治疗人免疫缺陷病毒(HIV)的感染,临床研究显示其对HBV、合并HIV感染及拉米夫定耐药患者具有良好的抗病毒作用[28-29]。而最新的研究也表明,TDF单独应用治疗CHB单一感染也有着较好的疗效和病毒抑制作用,由于TDF的抗HBV作用优于ADV,耐药发生率低,且对大多数HBV耐药株有效,因此,TDF在HBV感染的治疗中具有广阔的应用前景[30-31]。

我国目前生产的乙肝疫苗按不同的表达系统,分为重组乙肝疫苗(酿酒酵母)、重组乙肝疫苗(汉逊酵母)、重组乙肝疫苗(CHO细胞)近年来,我国生产乙肝疫苗的质量在逐步提高慢性乙肝目前没有有效的治疗手段。目前研发治疗性乙肝疫苗主要包括蛋白疫苗、DNA疫苗及新型佐剂疫苗等。疫苗设计是考虑如何有效地激发或增强机体的特异性免疫应答,打破慢性感染者对HBV的免疫耐受,重建或增强免疫应答。

慢性乙肝的治疗已取得显著成绩,但还不能彻底消除HBV感染。今后可以从不同角度和不同的作用靶点探索新的疗法,以更好的实现HBV抗病毒治疗。

三 丙型病毒性肝炎(HCV)

丙型病毒性肝炎简称丙肝,由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)感染引起。据世界卫生组织统计,目前全球丙型感染病毒的感染率约为3%,每年新发病例约3.5万例[32]。中国丙肝的感染率达3.2%,其中超过70%的患者发展到肝硬化甚至肝癌[33]。丙肝的感染途径主要包括输血、吸毒、性传播、母婴传播等,可导致患者肝脏慢性炎症性坏死与纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝癌,严重危害患者的生命健康,已成为一个重大的公共卫生问题[34]。我国丙型病毒性肝炎的新发人数逐年上升[35],且多地已出现丙型病毒性肝炎疫情的暴发。由于丙型病毒性肝炎患者症状隐匿,我国HCV感染的诊断率及抗病毒治疗率均较低,因此在人群中存在较多的隐匿传染源。

HCV可分为急性和慢性,诊断主要依靠流行病学史、临床表现及实验室检查。急性丙型病毒性肝炎ALT多呈轻度和中度升高,抗HCV和HCV RNA阳性。患者HCV RNA常在ALT恢复正常前低于检测下限,但也有患者ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。HCV感染超过6个月,或发病日期不明、无肝炎史,但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎,抗-HCV和HCV RNA阳性,则可诊断为慢性HCV。干扰素α(IFN-α)治疗能显著降低急性丙型病毒性肝炎的慢性化率。在感染后12周仍未出现HCV清除者,应开始IFN-α或聚乙二醇化干扰素(Peg-IFN-α)单药治疗,基因1型治疗时间为24周,基因2型或3型的治疗时间为12周。对于接受Peg-IFN-α或IFN-α的急性丙型病毒性肝炎患者来说,联合应用利巴韦林并不能增加持续病毒学应答(SVR)。慢性丙型病毒性肝炎[36]的治疗如下:⑴HCV RNA基因为l型,或HCV DNA ≥2×106拷贝/ml者,可采用Peg-IFN-α或IFN-α联合利巴韦林治疗,至12周时检测HCV RNA:①如HCVRNA下降幅度


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徐学俊

主任医师 教授

济宁市第一人民医院

感染性疾病科

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