摘要：随着抗生素耐药的逐渐增加，标准三联疗法的治疗成功率不断下降到不可接受的水平(80%或以下)。因此，开始出现几个新的根除幽门螺杆菌(H. pylori)感染的治疗方案。2011年，新的一线抗幽门螺杆菌治疗方案包括序贯疗法、伴随四联疗法、杂交(双伴随)治疗和含铋剂四联疗法。标准三联疗法的失败后，含铋剂四联疗法[包括质子泵抑制剂(PPI)，铋剂，四环素和甲硝唑]可以作为补救治疗。最近，联合PPI、左氧氟沙星、阿莫西林的三联疗法已被用来替代标准的补救治疗的方案。在一些地区，这个补救治疗方案可以达到比含铋剂四联疗法更高的根除率，更少的副作用。一线药物根除幽门螺杆菌失败的患者，最好的二线治疗药物是否要包括克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑治疗还不清楚。然而，左氧氟沙星为基础的三联疗法是一个被接受的补救治疗方案。大部分的指南建议需要应用三线药物治疗的患者，应到一个医疗中心进行药敏检测，根据结果选用药物。然而，如果没有药敏检测结果，以左氧氟沙星或呋喃唑酮为基础的疗法可以作为经验性治疗方法根除幽门螺杆菌感染。

关键词：含铋剂四联疗法;伴随四联疗法;杂交(双伴随)治疗;抗幽门螺杆菌补救治疗;序贯治疗

幽门螺旋杆菌(H. pylori)感染是胃炎、胃十二指肠溃疡病、胃腺癌和粘膜相关组织淋巴瘤的主要原因。 MaastrichtⅢ共识报告建议：7至14天，质子泵抑制剂(PPI)、克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑联合治疗是幽门螺旋杆菌感染首选治疗方案[1]。作为为治疗其他传染病一般原则，抗H. pylori的治疗根除率应该≥90%[2]。然而，几个大型的临床试验和-分析显示，标准三联疗法的根除率普遍下降到不可接受的水平(即80%或以下)[3,4]。在欧洲一些国家，成功率都低得令人失望值只有25%-60%[5,6]。这种随着时间的推移疗效下降的原因还不清楚，但可能与幽门螺旋杆菌[3,4,7,8]克拉霉素耐药菌株的发病率越来越高。本文将回顾最近的文献，介绍一些根除率超过超过90%一线根除疗法和根除率超过80%补救治疗方案。

一线治疗(first-line therapy)

根除幽门螺旋杆菌感染失败的主要原因包括抗生素耐药性、依从性差和PPI的快速代谢[3]。克拉霉素耐药是标准三联疗法根除失败的主要原因 [8]。汇集20个研究(n=1975，标准三联疗法)的数据显示：克拉霉素敏感菌株中根除率是88%，而克拉霉素耐药菌株根除率是18% [8]。因此，克拉霉素耐药率是影响标准三联疗法的疗效根除率的重要因素。系统研究表明，克拉霉素耐药菌株率从49%(西班牙)到1%(荷兰)[9]不等。在克拉霉素的耐药90%。然而，在克拉霉素耐药≥20%[西班牙、土耳其、意大利(中部)、阿拉斯加、中国、日本、喀麦隆]的地区，应放弃标准三联疗法，因为其根除率往往小于85%，意向性治疗根除率通常低于80%[2-8,10]。

最近，一些研究表明，一种新的10-d序贯治疗可以达到90%-94%的根除率[11-13]。该方案是PPI (标准剂量, bid) +阿莫西林(1 g, bid) ，5 d ;接下来 PPI (标准剂量, bid), +克拉霉素(500 mg, bid) +甲硝唑(500 mg, bid) ，5 d。Gatta等[12]系统回顾了13个临床试验(3271例患者)表明：序贯治疗取得了比标准三联疗法更好根除率。一项随机、双盲、安慰剂对照试验表明：序贯疗法与标准三联疗法对克拉霉素耐药菌株的根除率分别为89%和29%[11]。然而，应当指出，关于序贯疗法的研究大多是在意大利进行的。最近在韩国的试验表明：序贯疗法与标准三联疗法的根除率分别为86%和77%。有两种疗法的根除率旗鼓相当[14]。因此，需要一个设计良好的随机试验在其他国家而非意大利进行研究，以确定这种新型疗法的真正优势。

伴随疗法(Concomitant therapy)是另一种被证明成功应用于克拉霉素耐药株根除治疗的新方案[15]。这是一个四联疗法包括：PPI (标准剂量, bid) +克拉霉素(500 mg, bid)+阿莫西林(1 g, bid) +甲硝唑(500 mg, bid)，7-10 d。这种疗法根除幽门螺旋杆菌优于标准三联疗法 [15]。这中疗法也不比序贯疗法复杂，其不涉及中途换药。一项临床试验表明：10 d伴随疗法和10 d序贯疗法相比，幽门螺旋杆菌根除率分别是93.1%和 93.0% [16]，两组疗效相似。

最近，Hsu等人[17]报道杂交(双伴随)治疗[Hybrid (dual-concomitant) therapy]由PPI(标准剂量，bid)+阿莫西林(1g，bid)，7d;接下来PPI(标准剂量，bid)+阿莫西林(1g，bid)+克拉霉素(500mg，bid)+7天的甲硝唑(500 mg，bid )，7d 组成的治疗方案。这种新疗法阿莫西林延长到14天，最后7天用了三种抗生素。在117幽门螺旋杆菌感染者，这种治疗方法在per-protocol and intention-to-treat analysis(根据协议和意向性治疗分析)中分别达到99%和97%的根除率。更重要的是，新疗法治疗的幽门螺旋杆菌菌株中有克拉霉素和甲硝唑双抵抗的菌株。一些研究表明，序贯疗法对这种双抵抗的幽门螺旋杆菌是无效的[8]。阿莫西林疗程延长到14d在对这种双抵抗的幽门螺旋杆菌有更高的清除率。

含铋四联疗法是MaastrichtⅢ共识[1] 和亚太共识指南[18]推荐的根除幽门螺旋杆菌感染的首选替代治疗方案。超过100名患者各两项研究表明，这个组合根除率> 90% [19,20]。最近，Malfertheiner等[21]比较了含铋四联疗法(奥美拉唑+铋+甲硝唑+四环素，10d)和三联疗法(奥美拉唑+克拉霉素+阿莫西林，10d)的治疗效果，结果表明，前者比后者有更高的根除率(93%对70%)。目前，含铋四联疗法的最佳治疗时机仍不清楚，但10-14d的疗程是临床最常用的[22]。

大样本的临床试验表明喹诺酮类为主的三联疗法是在一线治疗幽门螺旋杆菌感染的有效方法。左氧氟沙星为基础的三联疗法根除率从72%至96%不等[23]。该方案被认为是在克拉霉素耐药大于15%-20%和喹诺酮类耐药低于10%人群中得出的结论[23]。然而，由于对喹诺酮耐药上升的担忧，喹诺酮类为基础的三联疗法一般不建议作为一线和二线抗幽门螺旋杆菌感染治疗的首选治疗方法。此外，大量的喹诺酮类药物的使用可能会导致耐喹诺酮类病原造成呼吸道和泌尿生殖道感染的发展。

二线治疗(second-line therapy)

MaastrichtⅢ共识推荐含铋四联疗法，包括：PPI (标准剂量, bid) +胶体次枸橼酸铋(120mg, qid) +四环素(500 mg, qid) +甲硝唑(500 mg, tid)，10-14 d。 [1]。这个补救治疗方案在平均根除率76%的患者中根除失败率5%-63% [24-26]。对于甲硝唑耐药株，补救治疗的剂量和时间与这种治疗方法的疗效相关。来自韩国的一份报告表明，为期2周的含铋四联疗法是较1周的治疗更有效(83%比64%)[27]。

左氧氟沙星为基础的三联疗法(500mg，qd)+阿莫西林(1g，bid)和PPI(标准剂量，bid)作为二线治疗疗效满意。Saad[28]等做的一项荟萃分析表明：左氧氟沙星为基础的三联疗法的10d方案是优于含铋四联疗法7D方案。另一个Gisbert[29]等的荟萃分析认为以左氧氟沙星为基础的三联方案比四联疗法有更高的治愈率(81%比70%)。此外，研究显示，左氧氟沙星为基础的三联方案的副作用少于四联疗法(19%比44%)。然而，值得注意的是，左氧氟沙星为基础的三联疗法在亚洲似乎不那么有效。来自台湾和香港的两个随机对照试验表明，左氧氟沙星为基础的三联疗法根除疗效可以与二线治疗中的四联疗法相媲美 [30，31] 。最近的一项研究表明，左氧氟沙星为基础的三联治疗[兰索拉唑(30mg，bid)+左氧氟沙星(250mg，bid)+阿莫西林(1g，bid)]在序贯疗法根除幽门螺旋杆菌失败的患者中取得较高的根除率[32]。

三线治疗(third-line therapy)

到目前为止，缺少一个标准的三线治疗方案。 MasstrichtⅢ共识推荐使用细菌培养与药敏试验选择三线治疗的抗生素[1]。 Cammarota等[33]从94例经过两次根除治疗后仍持续感染幽门螺旋杆菌的患者中分离幽门螺旋杆菌菌株。94个菌株对甲硝唑耐药(89/94，100%)、克拉霉素耐药(89/94，95%)、左氧氟沙星耐药(29/94，31%)和四环素耐药(5/94，5%)，没有发现耐阿莫西林菌株。患者用根据培养制定的三线方案治疗：89例患者用1周的四联疗法(奥美拉唑+铋+强力霉素+阿莫西林)，5例患者用1周的三联疗法(奥美拉唑+阿莫西林+左氧氟沙星或克拉霉素)，总的幽门螺旋杆菌根除率达到90%。

然而，有报道培养的敏感性低于60%[34]。此外，在体外抗菌敏感不一定在体内也如此。最近，提出了几个经验性三线疗法治疗难治性幽门螺旋杆菌感染。 如 10d四联疗法[雷贝拉唑(20mg，bid)+次枸橼酸铋(300mg，did)+阿莫西林(500mg，qid)+左氧氟沙星(500mg，qd)]在标准三联疗法和铋剂为基础的四联疗法根除幽门螺旋杆菌失败的患者中达到了84%根除率 [35]。

抗结核药，利福布丁(Rifabutin)联合PPI和阿莫西林，10-14d，用于根除幽门螺旋杆菌。一项研究用利福布丁(150mg，bid)+阿莫西林(1g，bid)+奥美拉唑(20mg，bid)，14d，作为根除幽门螺旋杆菌三线治疗 [36]，根除率为11/14例(79%)。值得注意的是，利福布丁疗法有严重的骨髓毒性和眼部副作用 [37]。此外，大量的使用利福布丁可能会导致更多的耐药菌株的发展。

呋喃唑酮为基础的治疗是治疗难治性幽门螺旋杆菌感染的另一个有用的选择。 7-d四联疗法[兰索拉唑(30mg，bid)，+胶体次枸橼酸铋(240 mg, bid) +呋喃唑酮(200 mg, bid) +四环素(1 g , bid)三线疗法根除率达90% [38]。

总之，随着抗生素耐药率的上升，标准三联疗法最近已下降到不可接受的水平。新的一线抗幽门螺旋杆菌疗法包括序贯治疗，伴随四联疗法，杂交(双伴随)治疗和含铋四联疗法。标准三联疗法治疗失败后，含铋四联疗法或左氧氟沙星为基础的三联疗法可以作为补救治疗。克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑治疗根除幽门螺旋杆菌失败后，最好的二线治疗方案还不清楚。然而，左氧氟沙星为基础的三联疗法是可接受的补救治疗方案。关于三线治疗幽门螺旋杆菌感染，推荐进行细菌培养及药敏实验。如果没有药敏数据，经验性治疗方案，如(左氧氟沙星为基础，利福布丁为基础，或呋喃唑酮为基础的治疗)可以治疗幽门螺旋杆菌感染。尽管在许多新兴的治疗方法，尚未列入到目前的主要共识。希望即将举行的Maastricht Ⅳ会议将带来变革之风。