慢加急肝衰竭属于肝功能衰竭的一种，多种原因引起的慢性肝病基础上，出现严重肝脏细胞损害，导致患者肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，临床死亡率高，已受到全球肝病学者的重视。但目前东西方学者对于慢加急肝功能衰竭的理解有一定分歧，东方学者强调各种慢性肝病的基础上出现肝衰竭，而西方学者强调以肝硬化基础上出现急肝衰竭，这些差异导致慢加急肝衰竭国家合作研究进展缓慢，目前尚无理想的预后判断标准及特异性治疗方法，本文将分析东西方肝病学者对慢加急肝衰竭定义的差异及原因，并对相关研究进展做一综述。

一、肝功能衰竭定义发展史

早在1970年，Trey等人首先提出“爆发性肝衰竭(Fulminant hepatic failure, FHF)”的概念，他被定义为：原来无基础肝病的患者起病8周内出现严重肝损害，临床以肝性脑病、凝血障碍等肝功能不全为表现[1]。后来对该概念进行了修改，根据肝性脑病发病时限分为超急性、急性、亚急性及迟发性等[2-4]。1996年国际肝病研究协会专题会议将急性肝病引起肝衰竭分为“急性肝衰竭(起病4周内出现肝衰竭)”与亚急性肝衰竭(起病4-24周出现肝衰竭)。2000年我国病毒性肝炎会议将重型肝炎分为急性重型、亚急性重型和慢性重型肝炎三类。由于以上定义均为原来无基础肝病，后来研究发现急性肝功能衰竭也可在具有慢性肝损害基础上发生，因此1997年，Sherlock提出“慢加急肝功能衰竭(Acute-on-chronic liver failure)”，该名称一直应用至今，且越来越受到全球肝病专家重视[5]。亚洲肝病协会、欧洲肝病协会及美国肝病协会相继对ACLF进行定义[6-8]，由于对其认识的差异各个协会对此定义之间的差异导致了混乱。 亚洲肝病协会对ACLF定义为“acute hepatic insult manifesting as jaundice and coagulopathy, complicated within 4 weeks by ascites and/or encephalopathy in a patien with previously diagnosed or undiagnosed chronic liver disease”，即在先前诊断或确诊的慢性肝脏疾病的基础上，出现黄疸和凝血功能障碍等急性肝损伤表现，4周内出现腹水和/或脑病被定义为ACLF。欧洲、美国肝病学会在2012年达成一致意见，将ACLF定义为“an acute deterioration of pre-existing chronic liver disease, usually related to a precipitating event and associated with increased mortality at 3 months due to multisystem organ failure”，即在慢性肝病基础上出现肝功能急性恶化，导致出现危机事件，3个月内由于出现多器官功能衰竭导致高死亡率。

二、东西方肝病学者对ACLF定义的异同点

东西方肝病学者与专家对ACLF定义最大争论之一是如何定义基础慢性肝病，亚洲肝病协会将基础慢性肝病包括非肝硬化的慢性肝病，及代偿或失代偿期肝硬化均纳入，而欧洲、美国肝病协会只包括代偿或失代偿的肝硬化患者定义为慢性肝病;第二个争论为危机事件，亚洲肝病协会定义“危机事件”为肝源性，而欧美肝病协会“危机事件”包含有败血症、曲张静脉破裂出血等;第三个不一致的地方是亚洲学者将慢性肝病基础上此次发病4周内出现肝衰竭，而欧美学者对此次起病时间没有严格要求[9]。出现这些争论最大原因可能是由于发病原因的差异巨大，在亚洲地区，嗜肝病毒尤其是HBV为主要原因[10-12]，而在欧美诱发ACLF主要病因为非嗜肝病毒感染，50-70%的ACLF患者是由于酒精性肝硬化所导致，而病毒性肝炎相关肝硬化只占15%[13-15]。

对于这些争论，阻碍了全球对ACLF多中心合作研究，以及统一诊断及治疗标准的出现，因此有学者提出对ACLF定义应满足一下5个标准：1、需与急性肝功能衰竭区分开;2、与失代偿性肝硬化区分开;3、应该有明确的病理生理学特征;4、患者具体特异性临床症状、实验室或其它检查结果，并排除其他疾病，来明确诊断;5、应该有一个大家比较公认的、经过验证的来评估ACLF的严重程度的临床评分系统以及治疗方法[16]。因此对于没有肝外器官功能衰竭患者，应该应用临床、生活、放射及组织学标准来区分ACLF与急性肝衰竭、失代偿性肝硬化，这样的标准应用尽可能广泛纳入所有具有肝病史患者进行前瞻性收集和验证，并应适用于均居世界各地。目前在欧洲有一项有关ACLF的大规模多中心的前瞻性研究，将大量腹水、肝性脑病、消化道出血、细菌感染，或它们的任意组合的肝硬化患者出现急性恶化或多器官功能衰竭，其28天死亡率为15%，其中肾功能衰竭对患者死亡危险最大[17];在北美也有一项大规模多中心前瞻性研究关于肝硬化患者发生器官功能衰竭的风险，发现合并≥2个器官功能衰竭患者死亡率显著增高，但该项研究只纳入了合并细菌感染患者肝硬化患者[18];而在亚洲地区尚缺乏有关HBV、HEV等嗜肝性病毒感染的慢性肝病急性恶化多中心大规模前瞻性多中心临床研究。由于缺乏设计良好的全球性多中心研究，目前ACLF的任何定义都只是一个临时概念，需要在全球不同地区人群进行验证，逐渐形成全球学者达成共识的概念。

三、ACLF患者预后研究进展

慢加急肝衰竭可以引起多器官衰竭，具有比较高的发病率与死亡率，据报道在美国平均每位ACLF患者花费在116000至180000美元之间[19]。对终末期肝病预后及转归临床评价最常用的三种方法为Child-Turcotte-Pugh评分[20]，终末期肝病评分(Model for End-stage Liver Disease score)[21]，及序贯器官衰竭评估分数(Sequential Organ Failure Assessment score)[22],这些方法已得到全球或局部地区肝病专家的认可与临床应用，但目前尚无得到公认的有关ACLF特异性评价系统，北京解放军302医院王福生教授带领团队对该院近10年(2002-2011年)共收治3916例肝衰竭患者进行流行病学调查发现：所有肝功能衰竭患者中ACLF占87.6%，其前三位分别病因分别为：HBV感染占87%，其次是不明原因占5%和饮酒3%，说明在我国HBV感染所致的慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化依然是ACLF主要的慢性肝病基础，可能由于在HBV慢性感染的基础上，出现病毒耐药突破、复燃、重叠其他肝炎病毒感染、酗酒、药物损伤、劳累、患者自己停药、不规则服药或随意更改抗病毒药物、免疫抑制剂应用等是主要的诱发或加重因素后，而又未及时发现与采取合理的补救措施[23]。当基础肝病尤其是合并病毒感染或其它诱因，使已受损的肝细胞遭受急性打击时，出发反应为肝细胞受损严重，包括NO等多种炎症介质参与，由此继发出现异常的肝脏与全身免疫应答，序贯性包括早期全身炎症反应综合征和中晚期代偿性抗炎反应综合征，由此最终演变为肝衰竭及终末阶段的多脏器功能衰竭而导致死亡[24,25]。

目前，伦敦大学学院医学院皇家自由医院的研究团队对ACLF预后做了大量研究工作，该团队在动物实验中发现，肝Cx43蛋白在肝硬化相关ACLF表达水平显著增加，与炎症的严重程度密切相关，这种增加的Cx43表达很可能是肝脏的自适应保护性反应，以允许更好的细胞与细胞间的通信连接[26]。他们对635例肝硬化住进重症医学科(ICU)患者资料总结，对患者总胆红素、国际标准化比值、乳酸、肺泡动脉血氧分压梯度、尿素等指标进行多因素回归分析得到皇家自由医院评分系统(Royal Free Hospital score, RFH)，且证实该评分系统优于CLIF-SOFA[27]。他们对60例酒精性肝硬化患者分成三组(稳定的肝硬化组，急性失代偿非ACLF组及ACLF组)，经积极治疗后，3月死亡率分别为0%，14%及47.2%，ACLF组肝静脉压力梯度(HVPG)显著高于另外两组患者，肝血流量显著增加而肝内阻力减小，进一步研究发现肝内阻力与炎症反应标志物，去甲肾上腺素水平，肌酐水平与肝性脑病的严重程度显著相关。说明酒精性肝硬化相关的ACLF患者全身及肝脏血流动力学紊乱与其炎症异常，多器官衰竭及交感神经激活密切相关，这些因素可以预测ACLF预后状况[28]。 CLIF-SOFA评分是对1343位肝硬化合并急性失代偿患者研究发现，其中303位患者诊断为ACLF，112位发展为ACLF，28天相关死亡率在诊断为ACLF、发展为ACLF及未发生ACLF组分别为33.9%、29.7%、1.9%，ACLF患者年轻、酒精摄入量、细菌感染、血清高C-反应蛋白及淋巴细胞计数与患者死亡呈显著正相关，高淋巴细胞与CLIF-SOFA评分可作为ACLF患者死亡率独立因素[17]。最近该研究小组对1349例患者分析，其中275例为ACLF患者，首先简化CLIF-SOFA评分系统(CLIF-C OFs)来诊断与预测ACLF，随后利用该评分系统及该组患者另外两个死亡独立因素(年龄、白细胞计数)相结合，制定ACLF具体的预后评分系统(CLIF-C ACLFs)。结果发现，与MELDs、MELD-Nas与 CPs 相比，CLIF-C ACLFs对预测ACLF的误差率降低了19%-28%，对于ACLF患者死亡预测精确度显著提高[29]。当然，该评分系统尤其是对嗜肝性病毒感染患者的临床应用价值尚需进一步验证。

四、ACLF治疗研究进展

目前，尚无ACLF特异性治疗方法，正如一篇综述中提到，适当重症监护管理是对ACLF患者最主要的治疗方法[30]。 监护与管理ACLF患者首先是解决突发事件，在ACLF早期无明显禁忌症情况下，及时与合理泼尼松龙可以显著提高患者生存率，对于HBV相关ACLF患者，替诺福韦可以阻止HBV的活化从而改进患者生存[31]。目前国内推荐患者绝对卧床休息，以减轻肝脏负担;加强病情监测处理;推荐在无明显禁忌症情况下早期肠道内营养：高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食;积极纠正低蛋白血症，并酌情补充凝血因子;人工肝替代疗法等。注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱;注意消毒隔离，加强口腔护理，预防医院内感染发生。有关激素的使用，目前一般认为早期、病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者可以使用，要做到如下五个原则：早期、适量、短疗程、勤评价，防治并发症及不良反应。促肝细胞生长治疗可以减少肝细胞坏死，促进肝细胞再生;应用肠道微生态调节剂、乳果糖或拉克替醇以减少肠道细菌易或内毒素血症，可酌情选用改善微循环药物及抗氧化剂。同时注意脑水肿、肝性脑病、肝性肾病、出血及感染等并发症防治。这些综合治疗无效患者，在有条件情况下及早进行肝移植以挽救患者生命。

展望

目前，ACLF越来越被认识到是一种涵盖在慢性肝病患者中肝功能急性恶化不同的疾病实体，由于东西方对该疾病认识的差异导致目前对其定义不一致，也阻碍了全球多中心合作研究，尚缺乏嗜肝病毒感染导致ACLF的权威临床研究，因此我们将致力于推动ACLF临床研究，加强国内、国际合作，以期提高ACLF的认识，早日拿出学术界公认的ACLF预后判断模式与系统，从而推动ACLF理论及临床研究水平，提高患者疗效及预后。

参考文献：

1、 Trey C, Davidson CS. The management of fulminant hepatic failure [J]. Prog Liver Dis, 1970, 3(282-98):1864–1872.

2、 Bernuau J, Rueff B, Benhamou JP. Fulminant and subfulminant liver failure: definitions and causes [J]. Semin Liver Dis, 1986, 6(2):97-106.

3、 Gimson AE, O'Grady J, Ede RJ, et al. Late onset hepatic failure: clinical, serological and histological features [J]. Hepatology, 1986, 6(2):288-94.

4、 O'Grady JG, Schalm SW, Williams R. Acute liver failure: redefining the syndromes [J]. Lancet,1993, 342(8866):273-275.

5、 Sherlock S, Donnley J. Disease of the liver and Biliary System. 10th ed. London: Blackwell Science, 1997,87.

6、 Jalan R, Gines P, Olson J, et al. Acute on chronic liver failure [J]. J Hepatol, 2012, 57:1336–1348.

7、 Sarin S, Kumar A, Almeida J, et al. Acute on chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) [J]. Hepatol Int, 2009, 3: 269–282.

8、 Olson JC, Wendon JA, Kramer DJ, et al. Intensive care of the patient with cirrhosis[J]. Hepatology, 2011,54:1864 –1872.

9、 Bajaj J. Defining acute-on-chronic liver failure: will East and West ever meet? [J] . Gastroenterology, 2013, 144:1337–1339.

10、 Hamid SS, Atiq M, Shehzad F, et al. Hepatitis E virus super infection in patients with chronic liver disease [J]. Hepatology, 2002,36:474 – 478.

11、 Keeffe EB. Is hepatitis A more severe in patients with chronic hepatitis B and other chronic liver diseases? [J]. Am J Gastroenterol, 1995,90:201–205.

12、 Garg V, Garg H, Khan A, et al. Granulocyte colony-stimulating factor mobilizes CD34 cells and improves survival of patients with acute-on-chronic liver failure [J]. Gastroenterology, 2012, 142: 505–512.

13、 Bajaj JS, O’Leary JG, Reddy KR, et al. Second infections independently increase mortality in hospitalized patients with cirrhosis: the North American consortium for the study of end-stage liver disease (NACSELD) experience [J]. Hepatology, 2012,56:2328 –2335.

14、 Olson JC, Kamath PS. Acute-on-chronic liver failure: concept, natural history, and prognosis. Curr Opin Crit Care 2011;17:165-169.

15、 Jalan R, Gines P, Olson JC, et al. Acute-on chronic liver failure [J]. J Hepatol, 2012,57:1336-1348.

16、 Jalan R, Yurdaydin C, Bajaj JS, et al. World Gastroenterology Organization Working Party.Toward an improved definition of acute-on-chronic liver failure [J]. Gastroenterology, 2014, 147(1):4-10.

17、 Moreau R, Jalan R, Gines P, et al. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis [J]. Gastroenterology, 2013, 144:1426–1437.

18、 Bajaj J, O’Leary J, Reddy K, et al. Second infections independently increase mortality in hospitalized patients with cirrhosis: the North American Consortium for the Study of End-Stage Liver Disease (NACSELD) [J]. Hepatology, 2012, 56: 2328–2835.

19、 Olson J, Wendon J, Kramer D, et al. Intensive care of the patient with cirrhosis [J]. Hepatology, 2011, 54

20、 Pugh R, Murray-Lyon I, Dawson J, et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices [J]. Br J Surg, 1973, 60: 646–649.

21、 Kamath P, Wiesner R, Malinchoc M, et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease [J]. Hepatology, 2001,33:464–470.

22、 Vincent J, Moreno R, Takala J, et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine [J]. Intensive Care Med, 1996, 22:707–710.

23、 吴娟，王福生. 我国肝衰竭临床诊治现状与进展. 中国医学论坛报 2014-05-09

24、 Jalan R, Williams R. Acute-on-chronic liver failure: pathophysiological basis of therapeutic options [J]. Blood Purif, 2002, 20(3):252-61.

25、 Kim TY, Kim DJ. Acute-on-chronic liver failure [J]. Clin Mol Hepatol, 2013，19(4):349-59.

26、 Balasubramaniyan V, Dhar DK, Warner AE, et al. Jalan R.Importance of Connexin-43 based gap junction in cirrhosis and acute-on-chronic liver failure [J]. J Hepatol, 2013, 58(6):1194-11200.

27、 Theocharidou E, Pieri G, Mohammad AO, et al. The Royal Free Hospital score: a calibrated prognostic model for patients with cirrhosis admitted to intensive care unit. Comparison with current models and CLIF-SOFA score [J]. Am J Gastroenterol, 2014, 109(4):554-62.

28、 Mehta G, Mookerjee RP, Sharma V, et al. Systemic inflammation is associated with increased intrahepatic resistance and mortality in alcohol-related acute-on-chronic liver failure [J]. Liver Int, 2014 ,

29、 Jalan R, Saliba F, Pavesi M, et al.Development and validation of a prognostic score to predict mortality in patients with acute-on-chronic liver failure [J]. J Hepatol, 2014,

30、 Olson JC, Wendon JA, Kramer DJ, et al. Intensive care of the patient with cirrhosis [J]. Hepatology, 2011, 54:1864–72.

31、 Banares R, Nevens F, Larsen FS, et al, RELIEF study group. Extracorporeal albumin dialysis with the molecular adsorbent recirculating system in acuteon-chronic liver failure: the RELIEF trial [J]. Hepatology, 2013,57:1153–1162.