多囊卵巢综合征(Polycystic ovarian syndrome,PCOS)是妇科常见的内分泌代谢紊乱性疾病，育龄妇女的发病率为5%～10%，占无排卵性不孕妇女中的75%[1]。常见的临床病理特征是无排卵或稀发排卵、伴有不同程度的高雄激素血症、高胰岛素血及胰岛素抵抗、脂代谢异常。其高雄激素，FSH和LH比值倒置胰岛素抵抗是导致排卵障碍的主要原因。近几年，应用达英–35和二甲双胍治疗PCOS患者高雄激素血症和胰岛素抵抗、改善代谢紊乱已不断被推广，并尝试在对PCOS患者进行助孕治疗先予达英–35和二甲双胍的预处理，经过3～6个月甚至更长时间的治疗，能有效的改善患者的体征、内分泌紊乱，部分患者能恢复月经，继而妊娠 [2–4]。本研究对应用达英–35联合二甲双胍对PCOS高雄激素血症和胰岛素抵抗患者的有效生进行评价。

1 资料与方法

研究对象 2006年10月至2007年4月在中信湘雅生殖与遗传专科医院接受达英–35和二甲双胍联合治疗的PCOS患者54例。平均年龄28岁。PCOS诊断标准参照2003年欧州/美国生殖医学学会(ESHR/ASRM)鹿特丹工作组修正的诊断标准[5].所有对象在开始治疗前1个月内未使用过影响内分泌和糖脂代谢的激素类药物。

治疗方法 药物用法用量：达英–35(拜耳医药保健有限公司广州分公司生产)服用2个月经周期，均于月经第2～3d开始服用，每周期服用21d,连续使用2个周期。二甲双胍(济南东方制药有限公司生产)，每日1500mg,分3次服用，连用2个月。

观察指标 所有对象均于治疗前和治疗2个月后测量体重指数(BMI)和腰臀围比值(WHR)，血促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)、睾酮(T)、性激素结合蛋白(SHBG)、血脂(甘油三脂：TG，低密度脂蛋白：LDL)、口服葡萄糖耐量(OGTT)和胰岛素释放试验(IRT)，用血糖和胰岛素曲线下面积比值(AUCG/AUCI)

实验室检测方法 ① 应用化学发光免疫分析方法(美国BECKMAN COULTER公司生产的ACCESS全自动微粒子化学发光免疫分析系统和分析试剂)检测FSH、LH、T;SHBG(罗氏电化学发光免疫分析仪 E170，试剂盒购自雅培公司)。② 采用HK G6P-DH法测定空腹血糖(FPG)及服葡萄糖后1h、2h和3h的血糖(OGTT);采用化学发光免疫法(仪和试剂均为雅培公司生产)测定空腹胰岛素(FINS)及服葡萄糖后1h、2h和3h的胰岛素值(IRT)。分别计算：胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5; 血糖曲线下面积(AUCG)=0.5(OGTToh+OGTT3h)+OGTT1h+OGTT2h; 胰岛素曲线下面积(AUCI)=0.5(IRTOh+IRT3h)+IRT1h+IRT2h[6].③ 采用罗氏全自动生化仪检测血脂中甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)。

统计学方法 应用SPSS13.0软件进行统计学分析，计量资料由χ￣±s表示，并进行配对t检验。

2 结果

治疗2个月BMI、WHR、LH/FSH、T、SHBG、HOMA–IR、AUCG/AUCI、TG、LDL较用药前有显著变化。其中 BMI、WHR、LH/FSH、T、HOMA–IR、TG、LDL显著下降，而SHBG、AUCG/AUCI比较用药前有显著上升，差异均有显著性，见表 1.

表1 联合用药前后各项指标变化

评价指标 用药前 用药后

BMI 26,43 ±4.30 24.53±3.41)

WHR 0.89±0.07 0.88±0.052)

LH/FSH 2.38±1.38 1.40±1.212)

T(ng/ml) 0.76±0.29 0.48±0.211)

SHBG(nmol/L) 31.93±22.42 147.91±52.51)

HOMA–IR 3.5±1.89 2.99±1.432)

AUCG/AUCI 0.11±0.06 0.14±0.062)

TG(mmol/L) 2.76±1.53 1.59±0.971)

LDL(mmol/L) 2.87±0.85 2.16±0.901)

3 讨论

PCOS具有肥胖、高雄激素血症、胰岛素抵抗及血脂代谢异常等病理生理特征，并有高雅遗传异质性的复杂综合征。BMI、WHR、LH/FSH比值、T和 SHBG、OGTT、TG和LDL是有效反应P–COS患者内分泌紊乱和代谢异常的临床和实验室检查参数，因而被作为本研究疗效的评价指标。

达英–35是一种口服避孕药，含环丙孕酮2mg和炔雌醇35ug，能有效调整月经周期。环丙孕酮具有很强的抗雄激素作用，与双氢睾酮竞争受体，抑制5a– 还原酶活性，抑制下丘脑GnRH分泌的频率和幅度，使垂体LH分泌降低，从而达到减少卵巢内雄激素合成的作用。其中炔雌醇还可提高肝脏合成SHBG能力，增加血清SHBG水平，降低血液中游离睾酮，既有生物活性睾酮的比重，从而降低雄激素的生物反应。

二甲双胍是通过增加周围组织对葡萄糖氧化磷酸化，促进葡萄糖运转因子–4(GLUT–4)和葡萄糖运转因子–1(GLUT–1)的转位，降低高胰岛素血症引起的卵巢和肾上腺细胞色素P450c17a活性，使卵巢和肾上腺的雄激素合成和释放降低从而改善周围组织对胰岛素的敏性，改善胰岛素抵抗状态;胰岛素抵抗的改善可纠正垂体LH的分泌异常，减少LH刺激卵巢雄激素的合成，并通过抑制卵泡膜细胞内的甾体生成敏锐调节蛋白(STAR)的表达和抑制刺激腺苷酸环化酶活剂的17a羟化酶(CYP17)的表达，进而抑制卵巢卵泡膜细胞内雄激素的合成。但也有文献报导指出，对于非肥胖或者过度肥胖(BMI>35kg/m2)的PCOS患者，使用二甲双胍并不能有效地改善胰岛素抵抗。

本文经过对54例PCOS合并高雄、胰岛素抵抗和不孕患者助孕前2个月联合治疗后追踪观察，患者的肥胖体征，高雄，胰岛素抵抗，高脂状态等所有相关标(BMI、WHR、LH/FSH、T、SHBG、HOMA–IR、AUCG/AUCI、TG、LDL)均明显改善，治疗前后其差异有显著性。说明2个月联合治疗即可达到明显改善内分泌紊乱和代谢状态，为卵子发育创造好的内分泌环境、为提高诱导排卵、助孕治疗效果打下基础。2个月或更长的联合治疗对助孕结局的影响尚有待过一步研究。