李鼎锋 崔秋 随加虹 张伟京 汪伟 王磊 张平 周举

军事医学科学院附属医院(解放军307医院)骨科

[摘要]

目的：探讨动脉灌注化疗及肿瘤化疗耐药的处理、化疗结合热疗、放疗及粒子植入聚焦超声保肢治疗对骨与软组织恶性肿瘤的综合治疗的临床疗效评价。方法：采用皮下埋植式动脉化疗联合咖啡因治疗恶性骨肿瘤64例及合并病理骨折的骨肉瘤2例。热化疗治疗骨肉瘤6例，软组织肉瘤8例。处于生长期的青少年骨肉瘤患者采取可调节延长式人工关节假体3 例。调强适形放射治疗脊柱肿瘤5例。放射性粒子与人工关节复合假体治疗2例高危复发恶性骨肿瘤患者。施行骨肉瘤高强度超声聚焦体外无创肿瘤灭活保肢治疗 47例。结果：本化疗方法骨痛缓解RR 97%，骨病变影像改变RR71%，病理中重度以上化疗反应占86%。热化疗14病人临床及影像有效率90%，其中4例手术均为软组织肉瘤，病理结果报为重度化疗反应。合并病理骨折的骨肉瘤2例经化疗后成功保肢，随访两年半以上，无复发及远道转移。可调节延长式人工关节假体3例，术后2～3年患肢短缩 4～5cm。行假体调节延长术后，患肢与健侧等长，无神经血管牵拉反应。术后随访2个月～3年，假体坚固稳定性未见改变，关节功能满意。调强适形放射治疗脊柱肿瘤5例，疼痛缓解率达90%，改善了食欲及睡眠，未出现脊髓压迫症状，提高了生存质量。调强适形放射治疗后均未行手术治疗。2例高危复发恶性骨肿瘤行放射性粒子与人工关节复合假体治疗后随访1年半以上未见局部复发。47例骨肉瘤患者接受高强度超声聚焦治疗65次，局部根治性灭活治疗44例，姑息性灭活治疗3例。根治性治疗局部复发3例，病理性骨折5例。中位随访16个月，生存率87%。结论：骨及软组织肉瘤的导向治疗—皮下埋植式动脉化疗并用抗肿瘤细胞修复剂加咖啡因，临床影像病理比较好，咖啡因能明显增强顺铂的抗肿瘤作用。热疗能显著增加化疗的效果。机械型可调节延长式人工关节假体可解决处于生长期的青少年骨肉瘤患者术后2~3年患肢短缩的问题。高强度超声聚焦保肢治疗骨肉瘤的局部灭活率复发率及生存率均不低于传统手术保肢治疗的疗效。

主题词 恶性骨及软组织肿瘤 化疗热化疗 放射性粒子 可调节式人工关节假体

调强适形放射治疗 高强度聚焦超声

化学治疗

新辅助化疗的简单模式：术前化疗+手术+术后化疗，顺铂(CDDP)可动脉注射，成为治疗骨肉瘤几个主要药物之一。化学治疗新概念：1.多药联合化疗以控制处于细胞周期中各期的瘤细胞，消灭局部或远隔微小病灶，减少耐药细胞的出现;2.新辅助化疗，使用病人可耐受的最大剂量强度缓解化疗药物的毒副作用;3.肿瘤耐药的处理;4.动脉灌注化疗，提高肿瘤局部药物浓度。化疗耐药产生的机制：1.肿瘤细胞膜对化疗药物的通透性降低，从而减少药物输入细胞;2.肿瘤细胞生物学性状发生改变，药物在细胞内降解代谢和泵出细胞外;3.DNA修复亢进多药耐药(MDR-1)基因产物的过度表达

对骨与软组织恶性肿瘤化疗耐药的处理

1、给药途径方面：肿瘤组织局部浓度低，药物扩散能力差，一部分药物被肝肾降解去活性化。(解决方法：动脉介入化疗)提高了肿瘤区域的药物浓度，而每提高1倍药物浓度，可增加疗效10-20倍。

2、肿瘤细胞方面：在化疗药物作用下虽受到损伤，但修复机能亢进、很快修复为原来健康的瘤细胞。(解决方法：增加肿瘤化疗后修复抑制剂咖啡因— Caffeine，可以破坏检测点对细胞周期的反馈调控，从而抑制DNA修复，使肿瘤细胞带着损伤的DNA进入增殖周期，结果导致肿瘤细胞凋亡。实验报道 CF可使化疗药物顺铂(cis-dichlorodiamine platinum CDDP)对癌细胞生长抑制率增加10-300倍。我们曾报告64例IIB期原发恶性骨肿瘤及13例骨转移癌患者，采用皮下埋植式动脉介入化疗系统，用顺铂(CDDP)100～120mg/m2 为主，联合CF1～1.5g/m2治疗[1]。

疗效评价

通过疼痛减轻程度，肿块缩小程度，影像学上是否病灶变得清晰，骨硬化增多，新生肿瘤血管减少，术前化疗后切除的肿瘤作病理分级，坏死率大于 90%的患者，5年生存率可达80%-90%，坏死率小于90%的患者，生存率低于60%，此时应当合理调整术后化疗方案，也存在与肿瘤生物学行为不平衡的情况。疗效：骨痛RR 97%，骨病变影像改变RR71%，病理中重度以上化疗反应占86%，平均随访12年3个月，生存率85%。

肿瘤热疗

又称做加温治癌、温热治癌或高温治癌，肿瘤热疗是用加热来治疗肿瘤的一种方法，即利用物理能量加热使人体全身或局部治疗癌症的方法。内生场式热疗机使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度，并维持一定时间，以达到既能使肿瘤细胞凋亡，又不致损伤正常组织的一种治疗方法。加温时肿瘤较周围正常组织受热较高机理：正常组织具有较大的血流量，受热后血管扩张，血流量增加，将热量带走，而肿瘤内血流相对贫乏，新生的肿瘤血管对热不起反应，血流变化小(即关闭型血流)成为一个热储器。大量的临床研究表明，热疗合并放疗和或化疗的效应，有明显的互补和增效作用，肿瘤热疗若使用得当，对某些肿瘤的全消除率(CR)可提高一倍左右，同时无毒副作用，远期疗效也很可观。作为一种无损伤、无痛苦、无毒副作用，改善新陈代谢的治疗放法。

(一)全身热疗治疗肿瘤的机理

1、直接杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤细胞调亡。在40-420C一定时间的热作用下能够使肿瘤组织内部的调亡比率明显增加。

2、可激活免疫系统的T淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的免疫功能，对肿瘤产生细胞毒性和吞噬作用，增强人体免疫功能。

3、 减少肿瘤的转移。

(二)增强化疗疗效

1、全身热疗时血管扩张，提高肿瘤细胞的血液循环，有利于抗癌药物的输送。

2、高温改变瘤细胞的通透性，使药物易于进入瘤细胞，提高细胞内药物浓度。

3、抑止癌细胞对化疗药物引起的损伤的修复。全身热疗可逆转或减少肿瘤细胞耐药性的发生。

(三)增强放疗疗效

1、处于DNA合成期(S期)的肿瘤细胞通常对射线抗拒，但对热疗敏感，两种治疗方法的联合应用会降低肿瘤细胞的存活率、增加放疗的敏感性。

2.、热疗能扩张肿瘤内部血管，降低肿瘤组织乏氧细胞的比率，因而增强放疗的疗效。

(四)骨髓保护作用

在41.80C的全身热疗作用下，刺激骨髓成熟;活化中性粒细胞。最终作用于骨髓造血细胞产生中性粒细胞、血小板和单核细胞。全身热疗的骨髓保护作用，使之在增强放射治疗和放疗疗效的同时，并不增加二者的骨髓抑制作用，有利于增强患者对治疗的耐受性和依从性。

肿瘤热疗已成为继手术、放疗、化疗和免疫疗法之后的第五大疗法，是治疗肿瘤的一种新的独立手段，热疗能够有效地杀伤恶性肿瘤细胞，提高病人的生存质量，延长病人的生命，而且与放疗，化疗产生互补的作用，增加患者对放疗和化疗的敏感性，同时又减轻放疗和化疗产生的副作用，因而被国际医学界称之为 “绿色疗法”。

我们对骨肉瘤6例，软组织肉瘤8例进行热化疗。男9例，女5例，平均年龄29岁。上肢2例，下肢11例，骨盆1例。热化疗14病人临床及影像有效率90%，其中4例手术均为软组织肉瘤，病理结果报为重度化疗反应。

合并病理骨折骨肉瘤的治疗

反对合并病理骨折骨恶性肿瘤保肢的理由：1.骨折导致局部血肿及肿瘤细胞在临近组织和关节的播散;2.骨折后局部微循环的损害有利于转移。

支持病理骨折骨恶性肿瘤保肢的因素：1.新辅助化疗的疗效;2.术前化疗期间骨折可以愈合;

3.应用修复重建的手术模式(关节融合或旋转成型术)，肿瘤广泛切除后不需要过多的组织肌肉覆盖。化疗过程中骨折愈合，愈合的患者肿瘤坏死率都很高，提示化疗效果很好，提示化疗效果好的可以保肢治疗。2例合并明显病理骨折的患者通过接受动脉化疗泵埋置，肿瘤活检术后即开始化疗， 5次化疗后行人工假体置换保肢手术，术后继续化疗。平均随访20个月，肿瘤无复发、转移，目前2例患者均无瘤生存。因此骨肉瘤合并明显移位病理骨折属于高危骨肉瘤，通过术中活检开始化疗，动脉给药，多药联合化疗，患者存在保肢的可能[2]。

可调节延长式人工关节假体在青少年骨肿瘤保肢术中的研制及应用

肿瘤患者大多为较年轻，活动量大，负荷大，功能要求高。切除的骨组织较多，缺损大，对假体的设计、材料性 能及固定技术要求更高。肿瘤外科手术的原则要求进行广泛的软组织切除，改变了关节与假体的受力与平衡机制，使假体稳定性降低。由于肿瘤患者的个体化，肿瘤假体的制作也需要个体化。

可调节延长式人工假体的适应症：1.肿瘤组织切除后保留下来的软组织能稳定重建的关节，能为关节主动活动提供动力，较好地恢复肢体主动活动的功能;2.主要神经，血管束未被侵犯，肿瘤能获得最佳边界切除;3.保肢重建优于假肢;4.局部条件好，病人有保肢要求，能积极配合治疗;5.部分病理骨折患者，对化疗反应良好。

自1999年12月至2003年3月研制并应用可调节延长式人工假体修复股骨下段骨肉瘤切除术3例。2例患者术后2～3年患肢短缩4～5cm。行假体调节延长手术后，患肢与健侧等长，无神经血管牵拉反应。术后随访2个月～3年，假体坚固稳定性未见改变，关节功能满意[3]。

放射治疗

调强适形放疗(IMRT)：常规放疗放射野局限，为避免放射并发症，剂量明显减少，不能给予肿瘤致死剂量。IMRT能够产生与病变靶区在三维方向都适形的高剂量分布，而在靶区体积以外剂量迅速减低，使正常组织受到高剂量的体积可以大大减少。大大减少了颅脑，脊柱肿瘤等因常规放疗引起的神经损害的可能性。通过对病人的CT数据应用三维图像重建技术，再现病人肿瘤部位及邻近器官和组织能使放疗高剂量分布在三维立体方向，与肿瘤的形状完全一致，完全将射线照射范围局限化，最大限度地减少周围正常组织和器官的照射范围，提高了放疗强度和减少了并发症。根据医生的意见确定处方剂量，选择射束种类、射束数目、能量、方向，并配置上放射治疗用部件，作常规的或适形的放疗计划，或根据逆向治疗计划作调强放射治疗计划。经模拟机证实之后可作实际放射治疗操作。对 5例脊柱转移癌患者进行IMRT，男3例，女2例，平均年龄71岁。乳腺癌骨转移2例，肺癌骨转移1例，肝癌骨转移1例，原发灶不明1例。单发脊柱转移3 例，多发2例。上胸段2例，下胸段2例，上腰段1例。在使用二磷酸盐及配合其它综合治疗下，IMRT疼痛缓解率达90%，改善了食欲及睡眠，未出现脊髓压迫症状，提高了生存质量。IMRT后均未行手术治疗。

放射性粒子治疗

放射性粒子植入及放射性粒子与人工关节假体复合： (TreatmentPlanSystem，TPS)软件实施放射粒子的剂量计算，制订精确的临床治疗计划。不同肿瘤所需要的放射治疗剂量不同，需计算不同放射等剂量曲线计算放射粒子位置与敏感组织的安全距离;计算微创治疗中亚临床病灶范围剂量分布配合手术应用的相关计算(姑息切除及部分切除等布源计算)

具体实施方法：放射源采用中国原子能科学院研究所供的放射性粒子I125，半衰期59.6天，其能量0.7mCi，直径0.8mm，长度为 4.5mm，辐射范围17mm。I125粒子总量的测算根据肿瘤病灶的大小和I125粒子的活度，并不超出周围正常组织所接受的安全剂量。根治性截除瘤段骨，手术过程中直视下将粒子置入定制的人工假体的凹槽内，凹槽长度4.8mm，深度 0.4mm，凹槽间距13mm，每排粒子行距为13mm，用骨水泥加强粒子与人工假体的附和。一次性应用I125粒子剂量