[摘要] 增生性瘢痕的形成是一个十分复杂的生物学过程。随着科学的发展，器械的改进，测定技术的提高，增生性瘢痕的基础和临床研究有不少进展，本文针对瘢痕的发生机制、研究模型和防治问题，提出了自己的一些看法。

关键词：增生性瘢痕;进展;困惑

Awareness of present status of study on hypertrophic scar

Jia Chiyu

Center of plastic cosmetic and burn repair ,309 hospital of PLA

【Abstract】 Hypertrophic scar formation is a very complex biological processes. With the development of science, improvement of the instruments, measurement technologies improve, basic and clinical study on hypertrophic scar of a lot of progress, this paper focuses on mechanisms、study models and clinic management of hypertrophic scar, put forward some views.

【Keywords】: hypertrophic scar; advance; confusion

0 引言

增生性瘢痕是创伤后组织修复过度的结果，在正常伤口愈合过程中，胶原合成与降解间保持平衡，这种平衡状态一旦被破坏，胶原的合成明显超过降解，导致其大量不规则堆积，形成增生性瘢痕(hypertrophic scar, HS)。HS的形成，不仅严重影响患者的外观，而且因关节挛缩导致功能障碍，同时还可引起难以忍受的瘙痒和疼痛。因此，多年来HS的防治一直是重点研究和探讨的热门课题[1]。下面，就瘢痕的发生机制、研究模型和防治三个方面的现状，谈谈自己的看法。

1. 发生机制

近年来，现代细胞生物学和分子生物学研究的介入，从细胞和分子水平分析了创面愈合的调控机制，认为以下多种因素参与了HS的形成。

1.1 成纤维细胞：HS的组织学表现为成纤维细胞的过度增殖和细胞外基质的过度聚集。作为瘢痕的主要效应细胞，成纤维细胞活化、增殖、合成胶原以及分化异常，直接导致增生性瘢痕的形成。尤其在创面收缩和瘢痕挛缩方面，成纤维细胞可以说是动力源，通过其伪足的爬行、伸展，产生持续的“纺车样”运动，带动细胞外基质产生收缩效应。在收缩张力影响下，部分成纤维细胞转型为肌成纤维细胞，强化了收缩，最终导致瘢痕挛缩[2]。

1.2 细胞生长因子：现已证明在生长的肉芽组织中存在较强的TGF-β1，bFGF 及pDGF等生长因子的免疫学活性。创面感染可使激活的巨噬细胞在创面聚集，持续释放多种生长因子，使肉芽组织过度生长，形成增生性瘢痕。研究发现，EGFR/盘状结构阈受体1(discoidin domain recepter1,DDR1)的高表达和其酪氨酸磷酸化水平升高与瘢痕相关，TGF-β1的促进增值和胶原合成作用与其不能活化蛋白激酶A(PKA)、抑制NO/cGMP信号刺激作用以及能呈时间依赖性活化蛋白激酶C(PKC)有关[3]。

1.3 氧供：瘢痕组织中微血管闭塞与组织缺氧是其基本特征。缺氧可促使成纤维细胞分裂增殖，延长成纤维细胞寿命。其次，氧张力也能影响成纤维细胞的合成和分泌功能。缺氧后，启动了血管形成过程，改善血、氧供应而促使成纤维细胞合成大量的胶原, 上调 TGF-β的分泌,进一步地促进胶原的合成，胶原的合成增加又加重缺氧，反复循环，最终导致 HS 的形成。其次，缺氧还可刺激内皮细胞产生PDGF、VEGF和TGFβ1，通过调节生长因子的表达影响瘢痕形成[4]。

1.4 免疫：最初人们发现瘢痕与免疫系统的联系来自于临床实践。瘢痕疙瘩被切除后迅速复发，并有继续增大的表现，这与机体的免疫反应十分相似。创伤引起各类化学递质(如组织胺和肝素等)、免疫球蛋白及补体的释放，对瘢痕发生与发展有重要影响。初步的研究亦发现，免疫治疗对增生性瘢痕的预防及治疗均有效[5]。

1.5 基因：国内外有不少人对HS的基因进行了研究，有一些粗浅的发现。如在HS中发现c-myc/c-fos癌基因高表达，提示癌基因与HS有关联。发现突变型p53/Bcl-2(二者均能抑制凋亡)及caspase-3在HS组织中表达活性增加，推测可导致成纤维细胞凋亡减弱，从而诱发HS。还有研究发现 decorin的表达CXC 趋化酶受体3的缺乏在HS的发生、发展过程中有明显改变[7-8]。近来有人报道分泌性卷曲相关蛋白2( frizzled-related protein 2 ，SFRP2)与细胞增殖、凋亡及分化密切相关，可显著性上调瘢痕组织。

2. 动物模型

应用动物模型可以较为方便地揭示某些疾病的本质，因为可以全程、动态地进行观察和检测。多年以来，人们一直以来在寻找建立一种能发生在动物身上的 HS模型。由于绝大多数动物皮肤在组织结构及愈合机制与人类有差异，伤口愈合主要靠创面收缩而非肉芽组织形成，创伤后都不会像人一样出现 HS，使得这一努力未能实现，直到人们发现兔耳创面能产生类似的瘢痕组织，才取得了一些进展。

2.1 裸鼠：因为裸鼠本身无免疫反应能力，为瘢痕模型的最早尝试动物。1985年，Shetle将人类瘢痕组织去除上皮后，移植与裸鼠皮下，持续观测60天[9]。Robb将保留上皮的完整的瘢痕组织移植至裸鼠，观察6个月，未发现瘢痕有显著改变。

2.2 兔耳：1997年，Morris等受到在兔皮肤注射卡介苗杆菌引起瘢痕疙瘩的启发，在兔耳腹侧面做深层及软骨层的全层皮肤创面，发现一些创面愈合后可产生明显高出皮面的瘢痕增生[10]。李荟元在 Morris研究的基础上，在大耳白兔耳腹造成全层皮肤缺损的创面，发现其病理改变和生物学特征与人的 HS十分相似[11]。

2.3 猪：在大多数的动物中，只有猪的皮肤结构与人类最为接近。这也是很多伤口愈合模型选择猪的缘由。2001年日本学者首先介绍了人的皮肤圆锥体结构，他们通过对人体不同解剖部位以及对一些动物皮肤组织的大量切片进行观察，发现皮肤中不存在圆锥体结构的部位如头皮、前额、眼睑、手掌等，也恰巧很少形成HS，这使人联想到圆锥体结构可能与 HS的产生有关[12]。在此基础上建立的雌性杜洛克猪模型，给此方面研究带来新希望[13]。.

3. 临床防治

3.1 手术：尽早采取适宜的手术方式封闭创面仍是公认的减轻后期瘢痕的最佳方法。一般以全厚皮移植为最好，但前提是皮片的成活率要保证。

3.2 弹力织物：大量的随访研究证实，弹力织物的持续应用是保证远期疗效、防治瘢痕增生的有效方法。注意一是应用要早，创面一旦愈合即开始应用。二是时间要够，至少半年。三是压力要适中。

3.3 外用药物：近年来，软化瘢痕的外用药有所发展，特别在剂型上有膏剂、霜剂、喷雾剂、成膜剂以及凝胶。主要成分还是积雪苷和硅酮凝胶类。结合弹力织物疗效更佳。

4. 困惑与挑战

尽管经过几十年的研究探索，虽然在基础研究和临床某些方面也取得一些进步[14-15]。但增生性瘢痕的研究和治疗仍没有取得突破性的进展。分析原因，主要有以下几方面因素。

4.1 动物模型：

由于临床研究的局限性，很多病因机制研究来源于动物模型。但遗憾的是几乎所有的动物在受伤愈合后均不形成HS，人们至今无法复制理想的动物HS模型，导致 HS的研究无法深入展开，这应该是HS研究及临床防治进展异常缓慢的最主要原因，也是目前所遇到的最严峻的挑战。裸鼠模型本质上并非自身产生的瘢痕，而是人体瘢痕寄生在其体内。更关键的是裸鼠无细胞免疫反应，这与人类瘢痕产生的环境反差太大。虽然在兔耳和猪身上取得一些进展，但仅仅是在一定的期限内在外形及组织学上有些类似而已，无论在外形、色泽、硬度、病理改变还是在远期改变等方面，距真正意义上的HS还有很大的差距，而且外伤方式均为全层皮肤切割伤，并非烧伤和烫伤。而且模型成功率不高，瘢痕增生不如人类的增生明显,持续时间也较短。因此，目前还远不能说已成功复制出HS的动物模型。

4.2 形成机制的评价：

HS 形成的确切机制仍不清楚。在 HS 形成发生期间，生理学或病理学上的炎症反应之间的区别是什么?为何会发生不同的反应?细胞因子间的网络联系是如何应答和调控的?最初或停止过程中起作用的细胞信号分子是什么?通过何种信号通路?启动和终止因子是何?他们之间是何种关系?关键基因尚未锁定，基因是如何进行精密调控的、免疫因素对HS 形成的作用机制等诸多问题目前尚不清楚，各家研究结论缺乏一致性和规律性，不少研究结论差别很大，甚至相互矛盾。若进行体外研究，很多因素可人为控制，便于分析，但这又与体内环境大相径庭。若进行体内研究，因参与的细胞和因子众多，影响因素错综复杂，又很难一一分清和阐明。

4.3 治疗效果评判：

虽然对HS的治疗效果有一些评判标准。但因相对复杂、临床可操控性差，国内外对此也尚未达成共识。目前对增生性瘢痕的治疗效果各家说法不一，科学性及可信度均有折扣。很多疗法来自各家的临床试用和经验积累，属于经验临床医学的范畴，缺乏学术界公认的RCT研究。

4.4 预防效果的评价：

对HS的预防也有很多方法，如早期皮肤移植、弹性压迫、激素注射、放射及外用药物等。但均缺乏令人信服的效果评定标准[13]。如何时、采用何种皮肤移植方法为最佳;弹性压迫介入的最佳时机、压力及持续时间;药物种类繁多、有西药、有中药;有口服有外用;有膏剂也有凝胶;质量参差不齐，让人眼花缭乱、莫衷一是。弹性压迫是效果较为可靠的方法，但要克服疼痛、影响社交的难题。压力治疗时间较长，对儿童发育有不利影响;激素注射虽然有效，但一旦停用易复发，而长期注射可导致局部反应如皮肤萎缩、色素变化、毛细血管扩张，严重时可造成全身反应如高血压、骨质疏松、消化性溃疡或库欣综合征等。对于放疗的长期生物学效应还需长期观察，放射线对人体全身及局部有不同程度的影响 , 特别是具有高度放射敏感性的部位，如乳腺、甲状腺等可并发红斑、皮肤萎缩、溃疡、毛细血管扩张、色素沉着、切口愈合延迟等副作用。

4.5 副作用的评价：

目前对HS治疗手段很多，绝大多数的报道是积极地和正面的，对其科学的副作用评价很少。分析其原因，一方面是我们的临床研究的严谨性、科学性不够;另一方面是随访时间太短、随访例数较少。

5. 展望

总之，HS防治尚属世界性难题，要阐明其详细作用机制并用以指导临床治疗还需作大量的基础理论和临床应用研究。对雌性杜洛克猪模型的深入研究，将有希望制备出与人的HS相似的动物模型。但应注重于消除混杂因素，提高模型的可靠性、可控性和可行性。基因调控研究有可能是找到彻底解决HS难题的最终途径。运用循证医学的手段，采用世界公认的RCT方法，系统评价和分析HS临床医学的问题应是值得我们今后努力的方向。

综上所述，创伤后 HS 是伤口炎症介质、细胞间各种因子和局部物理环境之间相互交织而复杂的网络作用形成的。相信随着科学的发展，我们能够从基因和分子信号传导层面上了解HS形成的机制，从而有针对性采取相应措施和手段，从真正意义上预防和控制HS的形成[16]。

参考文献

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