PD1抗体已经有多家国际一流药厂申请临床实验了，其前途应该一片光明。希望我们在对癌症战斗几十年后真正找到真正制敌武器。

国内是否有药厂有类似研发项目？

疫苗、青霉素或链霉素等医学术语之所以家喻户晓，是因为它们具有明显的临床医学价值。如果一个普通医学术语，PD-1，这样两个简单字母组合的一个缩称，几年后也能妇孺皆知，那一定是个奇迹，它的背后或许隐藏着某种神密的故事。 PD-1会有什么样的医学价值呢？如果你能记得当年天花疫苗如何根除了天花病毒的感染，消除了人类面孔的麻点，脊灰疫苗如何避免了小儿麻痹症，哥儿们再不跛行；或是，青霉素救治了多少细菌感染的亲朋好友，链霉素治愈了像林妹妹那样的结核病人，你就不会小觑PD-1了。

英语PD-1很好理解，中文却很难找到一个相对应的词语，所以就干脆直呼其音吧。PD-1就是Programmed Death-1的简称，一种细胞膜蛋白受体，调节免疫细胞功能的一个关键哨所，而PD-L1是一种能和PD-1蛋白结合的配体。它们之间的特殊功能，多年来医学界一直迷糊不解。近年来发现PD-L1一旦出现在肿瘤细胞膜上，机体的淋巴免疫细胞就眼睛不灵了，看不见肿瘤细胞了，或是不再把癌细胞当作外来细胞了。如此，癌细胞可以无忧无虑地生长，病人就患了癌症。

肿瘤就是由肿瘤细胞组成的肉块，这些肿瘤细胞以自我为中心，不受控制，乱生异长。如果人体的防御机制正常，比如免疫功能正常，免疫细胞可以清除肿瘤细胞。但是，如果这些肿瘤细胞膜表面长出个三头六臂，能够抵抗免疫细胞的攻击；比如肿瘤细胞膜上产生了PD-L1这样一把魔剑，肿瘤细胞就可以迅速分裂繁殖，逐渐增大。

举一个例子就容易明白，金庸小说中的舞剑高手，舞起来的时候，是不是水泼不入，针插不进。这个高手就像一个肿瘤细胞，他手中的剑就是PD-L1。如果夺了他手中的剑，就等于废其武功，高手也就成了庸夫，极易攻破。所以PD-1抗体就是科学家们专门设计，用来解除肿瘤细胞抵御功能的一种新型抗癌药。它能阻止PD-L1与PD-1结合，肿瘤细胞失去了护身符，就好像裸身面对外界，从而遭受淋巴细胞的免疫袭击。

肿瘤细胞可以发生在人体许多组织器官中，一旦它们被PD-1抗体攻击后，免疫细胞就可以根据作战方案各个击破肿瘤细胞，因而，就抗肿瘤而言，PD-1抗体的作用是广谱的，目前临床试验中已经包括肺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、皮肤癌和脑肿瘤等。

近两年来，美国临床肿瘤年会最令人兴奋的临床试验，大概就是PD-1抗癌抗体带来的黑色旋风。PD-1抗体带来的临床抗癌效果是前所未有的。它可以控制50%的皮肤癌病人的癌症进展，治愈10%左右的皮肤癌病人。对于顽固的非小细胞肺癌病人，多年来医学上束手无策，PD-1抗体也对24%的病人有临床控制效果。由于其广谱抗癌作用，对肾癌，胃癌，乳腺癌，膀胱癌，血癌，头颈癌、肠癌和脑瘤等癌症的临床疗效也正在临床二期或三期试验之中。

目前美国施贵宝公司(BMS)生产的PD-1抗体(Nivolumab)，一马当先，对多种癌症的临床试验正在三期之中。黙沙东公司(Merck)的类似抗体紧追其后(MK-3475)，值得注意的是，FDA给予默沙东公司的PD-1抗体在临床试验与批准过程中的最高待遇：突破性治疗(Breakthrough Therapy)，这将大大缩短药物的批准时间。再后，就是罗氏公司的对抗PD-L1抗体。这场新一轮的抗癌药物的竟争开发，无疑为癌症病人带来最优化的抗癌新药，也将为今后免疫治疗带来更多的希望。

就肿瘤药物而言，20世纪60年代的细胞毒性药物和20世纪90年代后期的靶向激酶抑制剂，在当时都引起了不小反响。如今，免疫治疗药物有可能是下一个可引起“巨大波澜”的抗癌药物。

PD1药物登上舞台

肿瘤细胞具有逃避免疫应答的神奇能力，对此，科学家正在想方设法激活T细胞的抗肿瘤活性，并保持其发现和攻击癌细胞的能力。其中一个办法为免疫检查点靶向，以抑制正常情况下可减弱免疫应答的受体。

2011年美国食品药品管理局（FDA）批准的免疫检查点抑制剂易普利姆玛（Ipilimumab，商品名为Yervoy），即被证明可有效治疗晚期黑素瘤，并可靶向免疫检查点受体细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）。

今年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）会议发布的最新研究结果表明：多种药物都具有阻止免疫检查点受体细胞程序性死亡蛋白1（PD1）和其配体PDL1之间的相互作用。

PD1具有与CTLA4相似的结构，但是二者的生物学功能及特异性不同。CTLA4在激活初期调控T细胞功能，而PD1则抑制活化T细胞的免疫应答。与CTLA4配体不同的是，PDL1与PDL2主要表达于肿瘤微环境中。在肿瘤微环境中，PDL1与PDL2长时间地暴露于抗原并介导T细胞抑制作用。研究人员一般认为，肿瘤细胞诱导此类抑制性受体以应对免疫攻击，这一机制被定义为适应性耐药。

目前，有3种PD1类单克隆抗体的临床试验取得了一定的成果，其中包括进入Ⅲ期临床的nivolumab，进入Ⅱ期临床的lambrolizumab，进入Ⅰ期临床的MPDL3280A。其他3种靶向于PD1或PDL1的制剂（其中包括融合蛋白），也正在进行临床试验，它们是：进入Ⅱ期临床的Pidilizumab，进入Ⅰ期临床的AMP-224，进入Ⅰ期临床的MEDI-4736。

花旗集团的分析师安德鲁·鲍姆甚至预测，包括检查点抑制剂、癌症疫苗和其他免疫调节剂的免疫疗法药物，未来10年的市场将会达到350亿美元，占据60%的新增癌症治疗药物市场份额。

初步研究结果令人振奋

目前，该类药物研究面临的最大考验是治疗效应是否具有持久性和联合用药是否会改善预后。对此，初步数据是非常有希望的。nivolumab是目前处于最晚期研究的PD1抗体。去年公布的该药极具前途的治疗客观反应率为：非小细胞肺癌18%，黑色素瘤28%，肾细胞癌27%。到目前为止，大部分治疗应答者的疗效持续时间超过1年。

虽然目前还没有进行PD1抗体与易普利姆玛的直接对照研究，不过现有的数据表明，新的免疫疗法在临床疗效和安全性方面都具有不错的表现。在ASCO会议上，也有研究者建议nivolumab联合易普利姆玛治疗转移性黑色素瘤。然而，这样的比较可能会存在争议，因为一般情况下，联合治疗比任何单一疗法都会更有效。

PDL1抗体药物的研究同样没有裹足不前。今年ASCO会议公布的数据显示，PDL1特异性单克隆抗体MPDL3280A（也被称为RG7446）治疗多种癌症（包括非小细胞肺癌，黑色素瘤，肾细胞癌）的疗效良好。其中，在治疗非小细胞肺癌的研究中，37例患者有9例（24%）对该药物治疗有反应。