霍冰冰、杨继兵指导(210029南京中医药大学附属医院呼吸科)
支气管扩张(Bronchiectasis，BE以下简称支扩)又名支气管扩张症，是由于反复气道受损引起支气管管壁肌肉和弹力支撑组织破坏所导致的一组病症，病理变化不可逆。随着辅助检查技术的提高，尤其是高分辨率CT(HRCT)的普及，支扩的早期诊断率得以提高，一部分被漏诊的支扩得以确诊。意大利学者根据Medline治疗分析，支扩总的发病率不明，但随年龄而增长，治疗的目的在于抑制感染与炎症的恶性循环，减少急性发作频率，提高生活质量(1)。目前对于支扩的处理很大程度上是经验性的,较少临床对照试验的依据(2)。本篇就支气管扩张的治疗进展作一综述性论述。
1.支扩急性加重期的治疗1.1抗生素的应用
支扩急性加重期的临床表现为:①痰的变化;②呼吸困难加剧;③咳嗽加剧;④发热(体温>38℃);⑤喘息加剧;⑥不适、疲劳、昏睡或运动耐力下降;⑦肺功能降低;⑧与病情变化一致的肺部影像学改变;⑨肺部听诊变化。上述症状出现4个即可诊断(3)。怀疑支扩急性加重期应及早使用抗生素,治疗目的是控制细菌感染,减少细菌负荷,阻断支扩的炎症恶性循环,但并不一定清除细菌。抗菌药物选择主要以覆盖流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌为主,根据病情选择口服或静脉用药。常用的口服抗菌药物为阿莫西林或阿莫西林/克拉维酸,也可用氟喹诺酮类如环丙沙星、左氧氟沙星或莫西沙星;严重感染或合并肺实质炎症时可静脉用药,应选用具有抗假单胞菌活性的抗生素如哌拉西林、头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、环丙沙星、妥布霉素、亚胺培南或美罗培南。如有阳性的痰培养结果,应根据药敏结果调整用药。如果明确是铜绿假单胞菌感染,建议应用具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类联合环丙沙星或氨基糖苷类,必要时三者合用。由于抗生素渗透及分泌至支气管黏膜的功能受损,故剂量及疗程均应高于COPD急性加重期治疗,一般推荐疗程为7～14d(4)。Bilton等[5]应用口服环丙沙星联合雾化吸入妥布霉素治疗感染铜绿假单胞菌的非囊性纤维化支扩急性加重,治疗2周后铜绿假单胞菌定植量明显减少。变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)继发支扩的治疗,一项随机试验采用伊曲康唑治疗,具体方法:第一个16周,用法为每次200mg,每日2次;第二个16周,用法为每次200mg,每日1次。结果表明可改善肺功能,使患者运动耐力增加,总IgE水平下降,减少泼尼松剂量[6]。
1.2咯血的治疗
垂体后叶素仍然是有效的内科止血药物之一，有“内科止血钳”之称。它作为血管收缩剂可直接作用于血管平滑肌，其强烈的血管收缩作用可收缩肺小动脉，使肺内血流量锐减，使肺血管破裂处形成血凝块，达到止血目的。但垂体后叶素在临床使用中会出现一些不良反应，在收缩肺小动脉同时也收缩外周动脉和冠状动脉，易出现头痛、头晕、胸闷等不良反应，因此禁用于冠心病、肺心病、心力衰竭等;垂体后叶素还因有兴奋子宫的作用被禁用于孕妇;此外还可兴奋胃肠道平滑肌，易引起恶心、腹痛等胃肠道反应〔7〕。酚妥拉明对α1与α2受体有作用，为α受体阻断剂，能拮抗肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，降低周围血管阻力，增加组织血流量，改善微循环及内脏的血流灌注。酚妥拉明可扩张肺血管，降低肺动脉压从而达到止血作用。酚妥拉明扩张周围血管及平滑肌的作用拮抗了垂体后叶素收缩血管的作用，而垂体后叶素升高体循环血压的作用又拮抗了酚妥拉明的降压作用，因此两者合用起到协同作用，做到止血迅速，效果较好，还减轻了头晕、胸闷、恶心、胃肠道反应等副作用的发生〔8〕。若发生威胁生命的大咯血,应立即患侧卧位,若条件许可,首选支气管动脉栓塞治疗[9]。支气管动脉栓塞治疗支扩大咯血,微创、安全性高,已成为治疗支扩大咯血的首选方法。但术后因各种原因导致复咯血的病例亦较多,所以对于支扩大咯血患者,尤其继发支扩咯血病例,栓塞止血治疗仅是治疗的初始,不能代替病因治疗,在止血后进一步治疗原发疾病仍是极为重要的,它影响着疗效巩固和疾病的转归。
1.3支气管镜下局部治疗①支气管镜在支气管扩张症急性加重期多与感染有关,使用抗菌药物是治疗支气管扩张症细菌感染的主要措施,痰和呼吸道分泌物培养的致病菌对抗生素选择有一定的指导作用,针对感染的病原体选择药物是抗菌治疗的原则。徐虹等[10]对32例支气管扩张并感染的住院患者,在一般内科治疗基础上,应用纤维支气管镜行支气管肺泡灌洗或局部注药治疗,好转率达到100%。本组36.2%的患者以阿米卡星或甲硝唑注射液等药物进行了支气管肺泡灌洗或局部注药治疗,疗效显著;对25.9%的患者进行了痰液标本的微生物学检查,痰检阳性率达到43.5%,为临床应用有效的抗生素进行抗感染治疗提高了准确的病原学依据。②支气管镜在治疗支气管扩张引起的咯血方面亦有一定作用。马跃东[11]报道,应用纤维支气管镜下注入立止血与凝血酶的方法治疗高血压合并支气管扩张咯血的患者21例,均顺利完成治疗,无一例病情加重。本组18例患者通过支气管镜器械孔以适量的肾上腺素于出血部位支气管管腔内进行局部灌注,或以立止血或凝血酶等直接注入出血创面进行镜下止血治疗,或通过支气管镜清理支气管管腔内积血,疗效均明显。2支扩缓解期的治疗2.1胸部物理疗法运用人力或机械,包括胸部叩击、震动、体位引流、机械辅助的咳嗽以及气道震荡等,以帮助黏痰的排出。但效果有限,尤其对于依从性欠佳的患者。有研究证明,胸部物理疗法可以提高生活质量,增加活动耐量,增加痰量,但对痰细菌学与肺功能无影响[12]。同时,目前的研究表明没有一种气道清理方法显著优于另一种方法,应根据患者的依从性和喜好来确定个体化方案[13]。2.2大环内酯类药物应用
通过检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库，Cochrane Library、PubMed、Clinical Trials Gov.上关于小剂量大环内酯类抗生素维持治疗支气管扩张患者的随机对照研究，共检索到文献27篇，最终纳入7篇RCT，共计439例患者;结果显示长期口服小剂量大环内酯类抗生素可减少患者急性加重发生率，差异具有统计学意义(RR=0.57,95%CI=0.37-0.87);治疗期为6个月亚组，合并来自两篇文献的163例患者，结果显示大环内酯类抗生素较对照组急性加重显著减少，差异具有统计学意义(RR=0.44,95%CI=0.30-0.64);大环内酯类抗生素干预组较对照组副反应发生总数无显著增加(RR=0.91,95%CI=0.75-1.07)。结论：本研究结果证实长期小剂量大环内酯类抗生素维持性治疗可显著减少急性加重的发生，改善患者肺功能及生活质量，减少24小时痰量。(14)
2.3雾化治疗
妥布霉素是少数被FDA批准可通过雾化吸入方式给药的抗生素之一。在囊性纤维化患者,妥布霉素雾化治疗对于改善患者一般状况及肺功能,减少急性加重及住院率有肯定疗效。但对于非囊性纤维化支扩,在改善症状及生活质量评分,部分痰培养消除绿脓杆菌的同时,与治疗相关的咳嗽、气急、痰量增加、声嘶等不良反应明显增多,使部分患者难以耐受[15]。Daviskas等[16]比较了不同剂量甘露醇(160,320和480 mg)雾化吸入对于支扩患者黏液清除率的影响,发现随着剂量增加,黏液清除亦增加。雾化吸入多黏菌素也已被证明对囊性纤维化肺功能的维持与症状改善有益。Crosbie等[17]对18例支扩与严重慢阻肺患者进行前瞻性试验,每日雾化吸入多黏菌素30 mg,肺功能下降速率明显降低,生活质量提高,未见明显不良反应。
2.4其它抗生素及抗炎药物治疗
Rayner等[18]研究显示应用环丙沙星长期治疗后可以减少急性加重次数和住院次数,并可改善肺功能。而对铜绿假单胞菌的耐药常发生在1或2个治疗周期以后。Stockley等[19]用口服阿莫西林或四环素14 d治疗稳定期支扩患者,发现患者痰液性状从脓性转为黏液,痰弹性蛋白酶活性降低,痰/血白蛋白比值明显下降,停药1周上述指标又恢复到治疗前水平。该研究小组进一步发现,口服阿莫西林250 mg,tid,治疗10例患者(其中7例痰培养结果阿莫西林耐药)连续4个月,所有患者在咳嗽咳痰症状、脓痰量及气道炎性标记等方面均有所改善[20]。King[21]总结了4个吸入高剂量皮质激素的小规模临床试验结果,主要疗效为痰量减少,还有可能减轻咳嗽,降低痰液中炎症细胞或因子含量。不良反应包括有较高的局部不良反应率,还可能与眼部并发症和骨质疏松有关等。根据目前的证据,不推荐吸入糖皮质激素常规用于支扩患者[22]。
综上,支扩的发病机制主要是反复呼吸道感染及宿主炎症反应上调,常见定植菌为流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎链球菌,在急性加重期应积极抗感染治疗,抗生素应覆盖铜绿假单胞菌等致病菌。稳定期长期抗生素治疗可能通过调节炎症反应或减少细菌负荷而起作用，但长期抗生素治疗容易引起耐药，故应慎用。
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