迷走神经刺激治疗药物难治性癫痫的初步探讨

刘强强   徐纪文    田鑫   王桂松   周洪语  赵晨杰   李骁雄

作者单位： 200127，上海交通大学医学院附属仁济医院神经外科

【摘要】

目的 探讨迷走神经刺激术治疗药物难治性癫痫的治疗效果。

方法 回顾性分析21例药物难治性全身性癫痫患者，症状性全身性癫痫12例，特发性全身性癫痫9例，均行左侧迷走神经刺激术治疗。术后3周内开机，初始刺激参数为：刺激电流0.25mA，频率30Hz，刺激时间30s，间歇时间5min，脉宽500μs。刺激电流强度以0.25mA为一调整单位逐渐递增，并综合其他参数调控到达满意疗效。对治疗效果进行随访，分析治疗效果。

结果 平均随访11.2月，21例患者术后发作频率平均减少68.0%，其中5例发作频率减少＜50%，16例发作频率减少≥50%，12例作发作频率减少＞80%，6例发作停止。5例患者使用磁铁后发作控制得到改善。

结论 迷走神经刺激术是一种治疗药物难治性癫痫有效、安全的方法。术后能减少发作频率，提高生活质量。

【关键词】 癫痫；迷走神经刺激；治疗 【中图分类号】 R742.1

Clinical investigation of vagus nerve stimulation for treatment of intractable epilepsy

Liu Qiang-qiang, Xu Ji-wen, Tian Xin, et al. Department of Neurosurgery, Renji Hospital, Shanghai Jiaotong University, School of Medicine, Shanghai, 200127, China

【Abstract】 -ive To explore the effectiveness and surgical procedure of vagus nerve stimulation therapy in intractable epilepsy.

Methods Vagus Nerve Stimulation were performed in fourteen patients, seven patients with secondarily generalized seizures after cephalitis and three after head trauma, others with idiopathic generalized epilepsy.The initial programming setting: output current 0.25 mA, frequency 30Hz, pluse width 500 μs, ON 30s, OFF 5min. The optimum settings for each patient should balance the goals of maximizing efficacy, minimizing side effects, and preserving battery life.

Results The patients experienced a median seizure frequency reduction of 68.0% after 6-48 months of VNS therapy. In these patients, 76.2% (n=16) had >or=50% seizure reduction, 52.4% (n=11) had >or=80% seizure reduction, and 28.6% (n=6) had seizure free. Seizure termination or seizure diminution was reported in 33.3% (n=7) of patients after using the magnet.

Conclusion VNS is a safe and effective therapy and could improve the quality of life in refractory epilepsy.

迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation，VNS)是一种近年来用于治疗药物难治性癫痫的新治疗方法，目前全球已有超过60000例患者接受该治疗。大多数研究报道[1-10]约有40%～50%的患者发作频率减少在50%或者更高，同时大约有5%～15%的患者发作完全停止。此外研究发现随着刺激时间的增加，疗效也有一定的增加，而且对患者生活质量也有一定程度的提高。我科自 2007年1月至 2011年1月应用迷走神经刺激治疗21例药物难治性癫痫患者，现报道如下。

一、对象与方法

1.一般资料：本组21例患者中男12例，女9例；发病年龄1月～32岁(平均6.7岁)，病程2年～26年(平均7.6年)。其中脑炎后继发性癫痫6例，外伤后继发癫痫3例，原因不明5例。所有患者均有多种发作类型，其中17例有继发性强直阵挛发作，复杂部分性发作10例，非典型失神发作5例，强直发作3例，癫痫持续状态2例，跌倒发作1例（见表1）。所有病人均服用过两种以上抗癫痫药物，疗效欠佳并被诊断为药物难治性癫痫。

VNS术前1例因为脑外伤进行过脑室腹腔分流术，1例进行双侧大脑皮层电极植入术，其余12例VNS术前无手术史。术前头部MRI提示2例病毒性脑炎患者有双侧MR改变，1例外伤患者有单侧病变，其余患者无明显影像学异常。术前脑电图显示双侧多导联或全导联异常放电，表现为棘慢波、多棘慢波等改变。

2. 病人入选标准：全身性或者多灶性癫痫，无明确局限性致痫灶；在神经内科医师指导下接受正规抗癫痫药物治疗2年以上，未能有效控制癫痫发作，诊断为药物难治性癫痫；不愿接受胼胝体切开术等姑息性开颅手术。

3. 随访方法：以患者术前一个月发作情况作为对比基线。通过门诊、参数调试时以及电话随访，记录患者的发作频率、严重程度、服药情况及生活质量方面的变化。疗效评估采用McHugh等2007年提出的VNS疗效分级评价标准[2]。

二、结 果

1.  刺激参数：所有患者均在术后2～3周内开机进行迷走神经电刺激，初始刺激参数为：刺激电流0.25mA，频率30Hz，刺激时间30s，间歇时间5min，脉宽500μs。刺激电流强度以0.25mA为一调整单位逐渐递增，并综合其他参数调控到达满意疗效。磁铁启动的刺激电流强度高于循环刺激一档，其余刺激参数不予更改。随访期内21例患者刺激系统均正常工作。

2. 临床疗效：21例患者平均接受VNS治疗3月～48月（平均11.2月）。随访期内21例患者术后发作频率平均减少68.0%，其中5例发作频率减少＜50%，16例发作频率减少≥50%，12例作发作频率减少＞80%，6例发作停止。8例患者发作严重程度降低（见表2）。4例成人患者可以在先兆出现时使用磁铁来预防发作，3例儿童患者发作时家属使用磁铁可以中止发作或减轻发作严重程度。患者生活质量也有提高，表现在记忆、言语反应、运动等方面的改善。21例患者中有2例抗癫痫药物服用量减少。

3.并发症及不良反应：患者围手术期未出现血管神经损伤、术区感染、心率失常及植入物排斥反应等情况。8例患者设备检测时出现一过性声音嘶哑、咳嗽及喉咙刺痛和麻木等反应；而在实际刺激时仅有3例出现上述表现，而且在开机后1-3月内逐渐适应。1例患者术后出现切口疤痕行手术切除。无患者因刺激不良反应而要求停止刺激。

三、讨论

1988年，Penry等首次将VNS用于治疗药物难治性部分性癫痫，为药物难治性癫痫提供了一种新的治疗方法。

1. 临床疗效

目前VNS治疗癫痫的有效性已得到广泛认可，而且随着使用时间的延长，疗效也有一定的增加。Amar AP等[1]对3822例接受VNS治疗的患者发作频率减少情况进行随访，发现治疗24月后发作频率减少≥50%、≥75%和≥90%患者的比例分别为62.2%、43.7%和26.8%，同时有8.3%的患者发作停止。

受我国国情及经济等因素影响，国内接受VNS治疗的患者大多为全身性癫痫，而VNS起初被用于治疗部分性癫痫，那么VNS是否对全身性癫痫有效？目前尚缺乏大宗病例报道，但许多小样本研究证实VNS对全身性癫痫同样有效[6-9]（见表3）。本组中14例均为全身性癫痫，发作频率平均减少68.0%，其中特发性全身性癫痫9例，发作频率平均减少71.0%，症状性全身性癫痫12例，发作频率平均减少67.0%，疗效与国外资料类似。

VNS的疗效与刺激时间有相关性，随着刺激时间的延长，可以获得较好的疗效。Amar AP等[1]对3822例VNS患者的发作减少程度与刺激时间之间的关系进行分析，发现在VNS治疗3月、6月、12月、18月以及24月后患者发作频率平均减少程度逐渐增加，分别为47.0%、52.9%、60.0%、62.7%和66.7%。另外一项国外研究[11比较了407例VNS患者在不同时间时发作频率的变化，发现12月时的疗效优于3月时。本组中有7例患者随访时间超过12，他们在接受VNS治疗后3、6、9、12月的发作平均频率频率分别为45.7%、45.9%、66.1%、70.5%（见表4）。

何时进行VNS手术才能取得较好的疗效？国外一项研究[10]把120例早期使用组（病程≤5年）和2785例晚期使用组（病程>5年）的疗效进行了回顾性研究。随访3个月后结果显示：早期组和晚期组发作频率平均减少率分别为50.0%和48.2%，两组见在发作停止和发作频率减少≥90%方面的差异有统计学意义，早期组为15%和25.8%，晚期组为4.4%和14.3%。本组中病程≤5年（9例）和病程>5年（12例）发作频率平均减少率分别为73.0%和65.0%。提示早期手术可以获得较好的发作控制，诊断为药物难治性癫痫后可早期采取VNS治疗。

磁铁在控制癫痫发作方面有重要作用，磁铁启动的临时刺激可以中止发作或减轻发作的严重程度。Morris等[12]报道使用磁铁的患者癫痫控制程度好于未使用磁铁的患者。使用磁铁后有22%的患者发作中止，31%的患者发作严重程度降低。本组中有7例(33.3%)患者使用磁铁后发作得到改善。因此建议加强对患者磁铁使用方面的宣教，提高疗效。

患者生活质量提高也是VNS的临床疗效之一。生活质量改善主要表现在记忆、言语反应、情绪、运动等方面的改进，部分患者可以生活自理，无需家属长期看护。国外一项研究[13]通过癫痫患者生活质量评分表-89(Quality of Life in Epilepsy Questionnaire-89)对患者VNS术前和术后1年的生活质量情况进行评估。患者生活质量评分从术前60.9上升到术后67.3，两者间有统计学差异。该研究还将患者生活质量的改善与发作频率和程度进行分析，发现两者之间没有相关性。这提示VNS对患者生活质量的改善机制与其抗癫痫作用不完全相同。本组中有1例患者在癫痫发作未明显减少时即表现出语言交流增多，警觉性提高。

2. 刺激参数的设定

术后参数的调节对于取得较好效果有重要作用。目前尚无明确的刺激参数标准，需要根据个体化原则进行调节。推荐的起始刺激参数为：电流强度0.25mA，频率30Hz，刺激时间30s，间歇时间5min，脉宽500μs。通常刺激的电流强度从0.25mA逐渐递增至1.0mA～1.5mA的有效刺激强度。但本组中有两例患者在电流在0.25mA时即发作停止，调节至0.75mA后未再提高电流强度。一例患者在刺激电流1.75mA发作增加，调回至1.0mA后疗效增加。国外也有研究[14]提示：刺激电流的增加和发作减少之间没有明确的联系，很多患者在电流低于1.0mA即可获得良好的疗效，只有少数患者可在电流增大后效果改善。同时随着电流的增加，并发症发生率也随之增加。此外也有少数研究报道[1]建议对常规参数刺激反应差的患者可以使用快速周期进行刺激(刺激时间7s，间歇时间12-18s)，部分患者可以获得较好的疗效。本组中有因此推荐电流和频率脉宽等综合调节来获得最佳疗效。

3. 安全性 VNS的安全性已经得到了大量研究的肯定，患者对VNS的耐受良好，副作用及并发症较少见。有研究VNS的安全性已经得到了大量研究的肯定，患者对VNS的耐受良好，副作用及并发症较少见。有研究[15]将VNS对心率、血压和呼吸等方面的影响进行了评估，发现VNS后患者的心率、血压和呼吸无明显变化。VNS手术一般将刺激电极放置于左侧颈部迷走神经，但对于部分不适宜放置于左侧的患者，动物实验及临床研究证实右侧迷走神经刺激同样安全、有效，但建议在心电图监测下调试刺激参数[16]。

术后副作用通常发生在实际刺激时，在设备调试时较明显，但随着时间延长，患者可逐渐适应。副作用主要包括：声音嘶哑，声音变化，咳嗽以及喉咙或胸部的刺痛和麻木等[1-10]。这些副作用较轻微时可以随访，若较严重可以通过降低电流强度来控制。本组中8例患者设备检测时出现一过性声音嘶哑、咳嗽及喉咙刺痛和麻木等反应；而在实际刺激时仅有3例出现上述表现，而且在开机后1-3月内逐渐适应。切口疤痕较少见，本组中1例患者术后颈部部分切口出现疤痕，行手术切除。

四、展望

VNS是一种治疗药物难治性癫痫的有效、安全的方法，术后能减少发作频率，提高生活质量。根据流行病学调查[17]，我国癫痫患病率约为7‰，现有900多万癫痫患者，其中活动性癫痫600万，每年新发病例40万。而国内接受VNS治疗的病例仅100余例，因此需要制定精确的病人选择及刺激参数标准，同时调整设备价格，使得这项治疗尽可能为患者服务。