福建卫生职业技术学院附属福清医院、福建省福清市医院

林星 　俞建钰

2014年美国风湿病学会(ACR)年会于11月15-19日在美国著名的教育、医学中心，风景秀丽的古城波士顿召开，会议分为大会、小会报告，壁报交流等，内容丰富多彩。 本次会议公布了将于2015年发布的类风湿关节炎推荐，更新了痛风指南，发布了首个中轴脊柱关节炎指南。这三个指南或推荐都不约而同地从方法学做了更严密最透明的改进。会议回顾展示了风湿病领域的各项科研成果，并对未来风湿免疫病的诊治研究指明了方向。

ACR发布新的类风湿关节炎指南

过去2年里，类风湿关节炎治疗方案已经出现了改变，ACR在此形势下也对指南进行了修改。

这是ACR的第三部类风湿关节炎指南。在此次年会中发布，并进行细节的讨论。新的指南能让类风湿关节炎的治疗变得更精细，使个体化治疗成为现实。指南中清楚阐述了新的生物制剂类型以及新的口服药，如Tofacitinib(托法替尼)与传统的病情改善药联合时如何发挥作用，以及不同的药物之间和不同联合用药之间是否存在显著差异。这部新的指南，相较之前的版本更加细致。指南的制定者们为此也做了更多的工作。

指南的制定使用了一种新的方法——GRADE(推荐评估、制定和评价的分级)成为这部指南的又一个亮点。GRADE是目前国际上广泛采用的方法，是制定指南的最佳方法学，是对指南制定的上层规划。它能够对证据及循证推荐进行高度透明的评估，显著改善推荐的质量。用于指南的设计与制定是最好的，使用明确细致的标准以上调或下调证据评级质量。它对证据质量分级及通过透明过程将证据评价转化为推荐强度，将推荐强度量化细分为强推荐、弱推荐、不推荐、有条件的反对和完全否定五个等级。最后通过投票决定。

反观上一版的指南中的推荐更多倚重专家意见，对文献回顾、评价及分级的过程并不透明。

发布首个中轴脊柱关节炎指南

中轴脊柱关节炎是传统概念的强直性脊柱炎的重要一大类型。ACR发布的是首个中轴脊柱关节炎诊治指南。指南的出炉历经2年，它是文献复习和二十多位风湿病学医师、患者、理疗师及其他医学会成员集体智慧的结晶。

“中轴脊柱关节炎是一种还没有被广泛认识的疾病，它的发病率比我们之前所认识的要高很多，本指南就是对本病的实践标准细则。”美国Colorado大学医学院及Denver退伍军人事务部医学中心副教授Liron Caplan说，“本指南至关重要。风湿科医师越来越倾向于将类风湿关节炎的治疗措施推广到脊柱关节炎，而结果往往不尽如人意。”

Caplan医师领衔召开一个特殊的临床专题研讨会发布《中轴脊柱关节炎指南》初稿。它将帮助临床医师改进治疗方案。这个新的指南代表了对中轴脊柱关节炎最广泛的认识。它使用了目前最透明、最严格的方法学。肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂仍然是治疗的主要药物。

本指南使用与今年类风湿关节炎指南相同的GRADE系统进行制定。它让临床医师、患者及政策制定者着实理解了强推荐及弱推荐，弄清了检验值与参考值的意义以及替代处理策略评价的重要性。

“这是个可以信赖和依靠的指南。”美国国家关节炎与肌肉骨骼皮肤病研究所临床试验分会代理首席指南计划主调查员Michael Ward说，“比如，已有明确的文献支持中轴脊柱关节炎活动期可以进行理疗，这是人们长期以来的观念，这个观点这次经过我们的证据回顾进一步得到证实，因而纳入强推荐。”

“没有强推荐反对目前普遍应用的治疗方案。”Ward医师说，“但在部分条件下，反对使用某些特定的慢作用药物如甲氨蝶呤。因为缺乏这些药物有效的证据。尽管它们可能在上世纪80年代及90年代早期使用，但在过去的20年里已经很少使用。”

“委员会决议：这些药物不应广泛应用，只能用于某些非常特殊的情况。”他说，“通过对文献的检验发现，它们只能在非常罕见的情况下使用，所以对这些药物的应用中推荐为有条件的反对。”

指南的最终版本将在2015年发表。

银屑病关节炎治疗取得进展

从2002年的依那西普开始，FDA已经批准了越来越多的生物制剂。依那西普是第一个TNF抑制剂，2013年加入了抗IL-12/23药物ustekinumab，2014年加入了首个磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂apremilast。PDE4降解cAMP，后者下调免疫细胞信号，抑制前炎症介质(如TNF,IL-17与IFN-γ)的产生。抑制PDE4增强了cAMP下调免疫细胞信号的作用。这就增加了免疫细胞活性的下调，抑制了由中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞、系膜细胞及内皮细胞所介导的炎症过程。

Aprmilast获得批准用于治疗银屑病。有3个随机、双盲、安慰剂对照试验证实了Aprimilast的疗效。这些研究中共有1493位银屑病患者参与，他们对DMARD治疗无效。在第16周，Aprimilast组较安慰剂组有更多人达到ACR20，并有统计学差异。最常见的不良反应是早期、自限性的胃肠道不适。Aprimilast组与安慰剂组在主要不良反应事件、严重感染、肿瘤或实验室检查方面没有差异。

下一个治疗银屑病关节炎的药物应该是brodalumab，它是针对IL-17受体A的人单克隆抗体。2期研究显示2个试验剂量的brodalumab较安慰剂均显著增加达到ACR20的比例。应答率保持到52周。

对骨关节炎(OA)治疗方案的新认识

Wake Froest大学健康与运动科学教授Stephen P.Messier在题为《OA治疗新篇章：减肥、手术和现有治疗指南的作用》的报告中，探讨通过减肥、运动、手术及药物治疗OA患者的科学证据及如何解读治疗推荐的差异。报告中公布了使用减肥和运动治疗膝关节OA的大型长期临床试验(包括他和同事一起主持的一个研究)的结果。研究结果显示在18个月的时间里使患者体重较基线下降超过11%，而疼痛程度下降大约50%。指出联合应用运动及减肥是治疗膝关节骨关节炎的首选方法。减肥和运动作为膝关节骨关节炎一线治疗方案都有很强的证据支持。但问题在于患者不知道怎么做。风湿科医师任重道远。

发现老药作用的新机制

Bruce Cronstein医师对风湿科经典的老药秋水仙碱、阿司匹林和甲氨蝶呤的研究新进展做了专题报道。这三种药临床应用广泛，但人们未弄清它们的确切作用机制。

秋水仙碱在埃及象形文字中准确描述用作治疗痛风。3000年后，研究人员发现了多种作用机制。秋水仙碱的作用是由它对微管的作用介导的，抗炎作用只限于中性粒细胞。它对痛风的预防作用是通过干扰内皮细胞中的微管，消除了循环中性粒细胞粘附到炎症部位内皮的能力。而更新的研究显示秋水仙碱也抑制白介素1的产生，后者对痛风的形成至关重要。秋水仙碱可作为预防性药物预防急性痛风发作，以及用来治疗家族性地中海热及其他类似的疾病。

阿司匹林是第一个非甾体类抗炎药，在19世纪时开始使用。长期以来，被认为有治疗类风湿关节炎的作用，但它如何发挥抗炎作用尚不是很清楚。大部分人认为阿司匹林治疗头痛的剂量可能足够抑制全身前列腺素的合成，并将阿司匹林的抗炎机制归因于此。4年前，阿司匹林被认为能够非偶联氧化磷酸，引起细胞储存ATP减少。Cronstein医师的研究显示引起腺苷释放增加的过程能够抑制炎症。还有研究显示大剂量阿司匹林能够抑制NFkappaβ转位，后者是炎症不可或缺的。而更新的研究则显示，大剂量阿司匹林抑制AMP活化的激酶——一个核转位信号，它在炎症中起到非常重要的作用。

大剂量甲氨蝶呤通过抑制叶酸依赖的反应抑制嘌呤及嘧啶合成。较小的剂量用于治疗类风湿关节炎。甲氨蝶呤可以形成一个不容易降解的代谢物——多谷氨酸甲氨蝶呤。该代谢物抑制5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)转甲酰酶 ，后者间接导致腺苷释放增加，因此减轻炎症。甲氨蝶呤也抑制多种涉及促进炎症细胞内信号传递的MAP激酶。抑制这种信号途径就能发挥减轻炎症的作用。

基础研究：自身免疫和免疫缺陷如影随形

在基础科学方面，本年度最重要的发现是：自身免疫和免疫缺陷的界限并不清晰。

进行持续的免疫抑制治疗可能诱导自身免疫。

自身免疫与免疫缺陷存在内在到联系的发现来自一个研究：CTLA4(免疫系统的一个重要负性调节因子)突变除了会因为调节T细胞功能障碍而诱导自身免疫和自身免疫病，也会出现感染。

STAT3(免疫系统的一个正性调节因子)方面的研究也得出了类似的结果。获得功能的变异不但产生淋巴细胞增殖和自身免疫，也引起了严重和反复发作的感染。

正如光同时存在波的特性和粒子的特性，免疫系统功能障碍中的自身免疫和免疫缺陷往往也同时存在，彻底改变了我们之前对免疫系统功能障碍的认识。

生物制剂专利保护即将到期，仿制药有望降低治疗费用

仿制药可能是风湿性疾病治疗的另一个重要进展。这些仿制药不再是生物制剂的翻版，它们与原有的生物制剂结构相似，却能降低花费。

例如欧洲药事委员会在2013年批准了第一批单克隆仿制药Remsima(Celltrion)和Inflectra(Hospira)。它们都与英夫利西结构相似，推荐同样的适应征，包括类风湿关节炎、克罗恩病和其他风湿性疾病。

英夫利西的专利保护在欧盟于2014年8月到期，在美国将在2018年9月到期。这些仿制药在美国可以根据《有能力支付法案》第7条获得FDA的批准。(本文摘要发表于2014,12,11《健康报》)。