TRD的定义：

用现有的两种或两种以上不同化学结构的抗抑郁药，经足剂量、足疗程治疗，仍无效或收效甚微者称之为难治性抑郁症(TRD)，这是一个比较宽松的定义，临床上约10%～15%的病例属TRD。

TRD的评估: 在确诊TRD之前，需要对病人进行重新评估，看是否是真的TRD1

1、 诊断是否准确?

若是精神分裂症误诊为抑郁症，用抗抑郁药物治疗不仅无效，常导致症状加重;

若是继发性抑郁症，如脑嚣质性疾病和躯体疾病所致抑郁症状应以治疗原发疾病为主，若原发疾病未控制，继发抑郁则难治。

若继发于焦虑障碍，需要联合心理治疗才有较持久的疗效，否则，病情就反反复复。被抑郁掩盖的原发性焦虑障碍常被漏诊，但这种现象至今未受到临床医生的重视。

2、何种类型抑郁症?

是双相抑郁?单相抑郁?躁狂抑郁混杂状态?快速循环型?双重抑郁等?

不同的类型，是否采用相应的治疗方案?

3、 病人是否伴有精神病性症状?

此时，应联用抗精神病药物，单用抗抑郁药物则疗效不好。

4、 有无共病?

共病焦虑?共病人格障碍?共病酒精依赖?等

若存在这些共病，治疗难度增大，应有相应的处理。

5、 病人是否得到适当治疗?

如：剂量是否过大?过小?

疗程是否够长?

治疗方案是否考虑到病人的各种特殊情况?

有无根据循证医学原理制订治疗方案?

6、药物使用方式是否合适?

如早晨用具有振奋作用的抗抑郁药物，晚上用具有镇静作用的抗抑郁药物，可起到事半功倍的效果，否则就是事倍功半了。

多种药物之间有无不良相互作用?我曾去某医院会诊过一个跳楼自杀的抑郁症病人，该病人联用异烟肼(抑制单胺氧化酶)、氟西汀(抑制多种肝药酶)、激素、还有多种抗生素和抗结核病药物，他自杀不是因为抑郁症状，而是因为药物之间的相互作用产生被害妄想，因被害妄想而自杀。

6、不良反应是否影响到有效治疗剂量?

因药物副作用，剂量加不上去，因而没有相应疗效，如何预防和处理药物副作用是医生需要熟练掌握的一项关键性技术。

7、 病人的依从性是否好?

有无按医嘱服药?有无按时作息等?良好依从性有赖于良好医患关系的建立，良好医患关系有赖于医生的经验、技术和对病人负责的精神。

8、 治疗效果是如何评价的?

在何时采用何种标准进行疗效评估?

抗抑郁药物通常需2-3周才起效，4-6周才疗效充分，SSRIs则更慢。有的病人需用了多种药物治疗，但每一种药物都未用够时间，所以，此时的无效并不表示用够时间也无效。

9、否存在影响疗效的躯体疾病或精神病性障碍?

如合并肝炎、贫血等常影响治疗效果，需仔细排除，必要时应进行相应检查。

10、是否存在其它干扰治疗的因素?

如病人长期存在婚姻感情问题、婆媳关系紧张、下岗、家人患慢性严重疾病等问题得不到解决。 双相抑郁病人的甲状腺功能处于正常下限时容易复发。

有的家属坚信中医中药、针灸、气功等方法，反对病人服用抗抑郁药物，因这方面因素导致病情复发和自杀的病例还不少。正确的观点应该是：以抗抑郁药物治疗为主，以心理治疗为辅;中医中药可能有帮助，但绝对不能替代抗抑郁药物。

经过以上分析和处理，真正的TDR只是极个别病例，有学者指出：对于抑郁症病人，理论上总可以找到一种或一组适合他的药物。因此，在大多数情况下，不是病人难治，而是医生的治疗不规范、不科学。

TRD的处理:

1、大剂量单一用药

有些病例的肝药酶是快速代谢型，常规剂量治疗无效，如个别TRD病人的怡诺思要用到600mg/日或以上才有效，而一般病例用75mg～150mg/日就可以了。

2、 足疗程用药

目前整个社会都有些浮躁，急功近利，这也反映在我们的治疗上。对TRD的处理，不仅医生要沉得住气，还要通过医生耐心的解释和教育，让病人和病人家属也沉得住气，若无特殊情况，每一种药物至少要用到1个月左右，无效才考虑换药。

3、换用另一种抗抑郁药

通常认为应选用不同类型的药物，其实，这种观点并没有得到循证医学的支持，应结合药物特点、病人的具体情况和医生的用药经验选用。

4、电休克治疗(MECT)

MECT往往是治疗的最后一招，这里我想指出的是：有的病人先用ECT治疗无效，经药物治疗后再用ECT治疗就有效了;有的病人单用ECT或药物治疗无效，联用ECT和药物治疗才有效。

5、 精神外科手术治疗

在美国，精神外科手术的适应症只有2个：一个是给病人带来巨大痛苦的难治性强迫症，另一个就是自伤自杀倾向严重的TRD。由于手术会病人脑组织带来不可逆的损害，而医学的高速发展，明天就可能有治疗抑郁症的突破性进展，外科手术只有在万般无奈之下才考虑使用。

6、睡眠剥夺疗法

对有顽固性失眠的抑郁症患者，睡眠剥夺疗法可能是一个快速起效的方法，这需要病人和家属的大力配合。

7、联合治疗

联合心理治疗：从广义上讲，不管采用何种治疗方式，从接触病人的第一面开始，心理治疗就贯穿整个治疗过程;从狭义上讲，联合认知行为治疗得到了最强循证医学的支持，但美国心理医师对精神分析情有独钟，这可能部分与美国医疗保险第三方支付制度有关，导致CBT治疗抑郁症的作用未到应有的重视。

合并锂盐治疗：有的单相抑郁也要用到锂盐才有效，通常为中小剂量;单用锂盐治疗抑郁症时，需要较大剂量。若用锂盐治疗双相障碍，研究发现，FT4处于正常范围四分之一下限的治疗效果比FT4处于正常范围四分之一上限的效果要差。有学者指出，对于治疗效果不好的患者，若FT4处于正常范围四分之一下限，可加甲状腺素治疗，以使FT4处于正常范围四分之一上限。甲状腺素辅助治疗：25-50ìg/d T3。有些老年女性患者用某些新型抗抑郁药效果不好，联用雌激素时可提高疗效;有些以抑郁症状为主的周期性精神病，单用抗抑郁药无效，也需要联用激素。

TCA与SSRI：国内外学者普遍反对这种联用方式，但我有不少病人使用这种联用，用得好的话，可提高疗效并减少副作用，但要小心5-HT综合征。

SSRI与SSRI：较少研究支持，但我有时也会用到，我有一个江门市病人早上用百忧解，晚上用赛乐特，不仅病人的抑郁症状和社交恐惧症状全部消失，脸上的老人斑也退了，他的朋友说他至少年轻了10岁。这个病人目前已停药几年了，但每次来广州，他都要来我诊室找我谈谈，他是一个采购员，有一次，他与一个同事去北方采购粮食，他那个同事被杀害，之后他就得了抑郁症和社交恐惧症。

安非他酮+SSRI

SSRI+文拉法辛/欣百达

瑞波西汀+SSRI米氮平+SSRI/TCA文拉法辛/欣百达+TCA

上述5种联用方式是希望利用药物各自的优势，在疗效上产生协同作用，在副作用上产生拮抗作用，如安非他酮、瑞波西汀、氟西汀、文拉法辛和欣百达有激活内在动力作用;瑞波西汀、安非他酮和米氮平对性功能影响较小，有的病人还可以改善性功能;赛乐特、文拉法辛、氯丙咪嗪等抗抑郁、抗焦虑和抗强迫作用强大，米氮平和Mesyrel对失眠效果较好等。

TCA与MAOI的合用

SSRI与MAOI

这两种联用方式很危险，但对某些TRD病人，不典型抑郁症病人，迟滞型抑郁病人效果较好。由于我国医患关系紧张，这种联用方式需要医生胆大而心细，需要病人知情而同意，且只有住院病人才考虑使用。

联用非典型抗精神病药物

目前研究和经验支持较多的是氯氮平、舒必利、奥氮平和思瑞康。

联用抗癫痫药物

目前我使用较多的依次是：丙戊酸、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷汀和妥泰。

以上只是TRD治疗技术的一个简要介绍，其中每一种技术都有大量的文献报道，要熟练掌握TRD治疗技术，必须全面了解国外最新研究进展，并运用到自己的临床工作中去仔细体会，形成有你个人风格的治疗TRD技术。要达到这个目的并不容易，毕竟一个人的精力是有限的，需要你全身心的投入，需要你热爱这项工作。

注：以上个人观点，都未必正确，仅供临床医生参考。

(余金龙)