在病因方面有诸多学说，如先天性发育不良学说、血运障碍学说、病毒学说炎症学说、胰胆管连接畸形学说、胆汁酸代谢异常学说免疫学说等等。

近年发现：

①第一次排出的胎粪常是正常色泽，提示早期的胆道是通畅的。个别病例在出现灰白色粪便之前，大便的正常颜色可以持续2个月或更长时间，肝门区域的肝内胆管亦是开放的。以上现象提示，管腔闭塞过程是在出生之后发生和进展的。

②特发性新生儿胆汁郁积的组织学特征具有多核巨细胞性变，有的病例曾作多次肝脏活组织检查，先为新生儿肝炎，后发展为胆道闭锁，尤其在早期(2-3个月前)作活检者。

③从肝外胆道闭锁病例所取得的残存胆管组织作病理检查，往往发现有炎性病变，此概念是新生儿肝炎与胆道闭锁属于同一范畴，是一种新生儿梗阻性胆道疾病，可能与遗传、环境和其他因素有关。

因而，胆道闭锁与新生儿肝炎两者的鉴别非常困难，且可以同时存在或者先为肝巨细胞性变而发展为胆道闭锁。原发病变最可能是乙型肝炎，它的抗原可在血液中持续存在数年之久。因此母亲可为慢性携带者，可经胎盘传给胎儿，或胎儿吸入母血而传染在病毒感染之后，肝脏发生巨细胞性变，胆管上皮损坏导致管腔闭塞，炎症也可产生胆管周围纤维性变和进行性胆道闭锁。