胆囊癌的发病机制与其他肿瘤一样，目前还未能完全搞清楚。

但胆囊癌的发生确实与胆道一些良性疾病有密切关系，例如胆囊结石、胆囊腺瘤、胆胰管汇合异常等。普遍认为胆囊结石是胆囊癌的一个重要危险因素，国内资料报道胆囊癌患者中有近一半同时合并胆囊结石，有研究表明胆囊结石病人患胆囊癌的危险性是非胆囊结石人群的十倍左右，而且结石越大，患胆囊癌的几率越高。结石大于2cm者患胆囊癌的危险性是结石小于1cm的五至六倍。

此外，长期的慢性胆囊炎合并胆囊壁钙化，即所谓“瓷胆囊”其癌变率也较高。随着人们健康体检越来越多，发现胆囊息肉样病变的比例也有升高的趋势，这些“胆囊息肉”多数是多发性胆固醇性息肉，不是“真正”的肿瘤，一般不会引起癌变，如果是单发息肉、大小超过1cm、扁平蒂粗，癌变机会较多，这种情况应考虑为癌前病变，应及早处理。