喉癌是喉部最常见的恶性肿瘤，但发病率总体较低。根据世界癌症报告(GLOBOcAN2008)的数据，全世界喉癌标化发病率为2.2/10 万，我国(2003～2007年)喉癌发病率为2.04/10万，在全部恶性肿瘤新发病例构成中排列第22位，占全部恶性肿瘤新发病例的0.77%。喉癌在男性的发病高于女性，男性喉癌发病率为3.54/10万，为女性喉癌发病率的7.22倍。喉癌治疗主要以手术和放疗为主要手段，化疗作为辅助或支持治疗，用于手术或放疗后以减低局部复发或远处转移的风险，但由于对患者生存的延长缺乏强有力的循证医学依据，临床应用尚存有争议。进展期喉癌手术治疗的致残率较高，严重影响患者的生存质量，近年来喉癌治疗观点更多指向喉功能保留、生存质量改善，尤其近年实施诱导化疗后续同步放化疗或手术的综合治疗模式，明显提高局部晚期患者的保喉率，改善患者的生存质量，成为临床研究关注的热点之一。诱导化疗(induction chemo -therapy)系指根治性手术或根治性放疗前进行的化疗。通过诱导化疗力图在根治治疗前抑制肿瘤细胞活性，使肿瘤缩小，并减少远隔微小转移。一、可手术局部晚期喉癌的诱导化疗

随机对照临床研究显示诱导化疗明显提高喉功能的保留率，而患者对诱导化疗的反应预示其远期疗效。在NCCN 指南中提出对于可手术且需要行全喉切除的患者，多数临床分期为T3，N2～3 及部分T4a，先行诱导化疗，根据治疗后的反应决定后续治疗，原发病灶获得完全缓解或部分缓解者后续化/放疗，原发灶缩小少于50%者，有手术指征者行挽救性切除+颈淋巴结清扫术。临床研究显示接受诱导化疗能获得CR 或PR 者，对放疗也敏感，其喉的保留率明显提高。诱导化疗不仅是减少肿瘤负荷为随后的局部治疗创造有利条件，同时也是放疗疗效的预测指标。西班牙学者León 等对需要行全喉切除的进展期喉癌患者，分为两组，其一行诱导化疗，根据其反应程度选择后续治疗手段，共入组T3～4 喉癌370 例。结果显示：7 例死于化疗，363例完成化疗。其中154 例(占43%)获得完全缓解并后续接受放疗，137 例(占37%)化疗无效而接受全喉切除术，74 例(占20%)化疗获部分缓解后接受放疗，总5 年生存率73%，分组情况，其中获得完全缓解并进行放疗者5 年生存率为77%，化疗无反应接受全喉切除者为76%，化疗无反应而接受放疗者为64%(两组差异有显著性P=0.01)。提示诱导化疗获得缓解是提高保喉率和5 年生存率的关键。可手术的局部晚期患者，诱导化疗若未能达PR，手术可能是最佳选择。

对于已侵及喉软骨的T4 期患者，通过诱导化疗仍然有可能获得保喉机会，密西根大学医学院的Worden 等，从两个获得较高总生存率和喉保留率的Ⅲ～Ⅳ期喉鳞状细胞癌诱导化疗的Ⅱ期临床试验中，对T4 期喉癌(其中仅侵及软骨的16 例，喉外漫延20 例)，行进一步分层分析。入选36 例，患者均接受一周期顺铂(100 mg/m2 )或卡铂AUC 6 加5-FU 1000 mg(m2)-1d-1连用5 d。原发肿瘤获得超过50%部分反应患者接受放化疗(70 Gy，分35 次，同时给予上述方案中铂类单药化疗，每21 d天复共3 次)。随后继续辅助化疗P+5-FU 至完全组织学缓解。如果患者接受1 周新辅助化疗后未能使原发肿瘤缩小50%以上，患者接受全喉切除及术后放疗。结果36 例有29 例(81%)接受1 周期新辅助化疗后获得超过50%反应。其中27 例接受完整的放化疗23 例(85%)获得完全组织学缓解，有58%获得喉保留，3 年总生存率78%(医学随访69 个月)。接受放化疗的8/11(73%)患者保存75%的喉功能，说话清楚能被理解，6 例(17%)需依赖鼻饲管营养。6 例(17%)需行气管切开。这一结果提示对于T4 侵及软骨的喉鳞状细胞癌患者，仍可行化疗选择的方法以决定器官保留或喉全切除。

头颈部鳞癌对诱导化疗的完全缓解加部分缓解率可达60%～90%，通常术后或放疗后复发的肿瘤对化疗反应较差。对于诱导化疗获得完全和部分缓解的患者，诱导化疗联合高剂量放疗可获得与全喉切除加术后放疗一样的生存率，且其中2/3 的生存者可保留喉发音。另一项多家医院联合的随机对照临床研究也证实，诱导化疗后根治性放疗加手术挽救的治疗措施，可为晚期喉癌患者提供比常规全喉切除加术后放疗更好的治疗效果。可切除头颈部鳞癌患者的诱导化疗临床研究，一份纳入14个随机对照试验研究(1965～2011 年)、包含2 099例患者的- 分析显示，总生存、无病生存和局部复发在常规治疗组和诱导化疗组均没有显著差

别(P>0.05)，诱导化疗组远处转移率比常规治疗组低8%(95%可信区间1%～16%)，对喉癌患者，比较了接受诱导化疗有效获得喉保留与最初行手术切除患者的无病生存率无显著性差异(P>0.05)，诱导化疗相关死亡为0～5%，认为对于可切除头颈部鳞癌患者，诱导化疗明显获益是降低远处转移，对于喉癌患者诱导化疗有效，可提供喉保留机会。综合多组诱导化疗的结果显示，CR 40%～60%，PR 65%～100%。获得CR 患者继续应用放疗达到局部控制而避免手术，疗效肯定，可以保留喉的正常功能，保证患者的生活质量，且不增加手术和放疗的并发症，其不良反应也比同步放化疗轻。二、不可切除的局部晚期患者的诱导化疗 对不可切除的晚期患者，临床研究显示诱导化疗+后续放疗能提高肿瘤局部控制率，降低远处转移。但能否改善患者总生存期和无病生存期，尚缺乏充足的循证医学依据。直到今日，在全世界范围内，对于不可切除的肿瘤，依然遵循以外科手术辅以放疗作为对初治同步放化疗的互补的有效治疗模式，诱导化疗的作用在于其成为综合治疗的组成部分。Oertel 等报道一组不可切除的局部晚期患者，接受TPF 分次剂量诱导化疗后续手术治疗的结果，入组18 例，多西紫杉设两个剂量水平40 mg/m2 和30 mg/m2 ，顺铂40 mg/m2 ，5-FU 2 000 mg/m2 ，d1、8 给药，每3 周重复，1～3 周期治疗后行手术及术后放疗，所有病例达外科R0 切除，9 例(50%)达病理安全切缘。最大耐受剂量多西紫杉每周30 mg/m2 。3 度不良反应为中性粒细胞减少，发生较普遍，有10 例，作者认为TPF 分次给药诱导化疗后续手术治疗，患者耐受性较好，疗效满意。另一组西班牙学者研究资料，是对不可切除的头颈部鳞癌应用诱导化疗后续超分割放疗疗效评估。入组时间为1997 年3 月到2000 年7月，共99 例，所有患者均为不可切除的局部晚期(Ⅳ～M0)，T4 期67例，N2～3 期88 例;肿瘤部位：口咽62 例，下咽22 例，口腔8 例和喉7 例。所有患者接受4 个疗程铂类+5-FU 为基础的诱导化疗随后接受超分割放疗。疗效评价：61 例CR，17 例PR，2 例SD，10 例PD，9 例不能评价。中位随访时间70 个月，5 年局部控制和总生存分别为30.3%(95% CI：21.9～38.6)和21.6%(95% CI：13.4～29.8)，诱导化疗疗效对局部控制和总生存有显著影响。与诱导化疗相关的3/4 级毒性反应是口炎，有5 例患者出现局部缺血事件。3/4 级急性毒性反应由于超分割放疗引起，47 例口炎，20 例上皮炎。超分割引起的慢性毒性反应，6 例患者因喉头水肿行气管切开。5 例肺炎1 例出现液性/软组

织坏死。8 例因毒性反应死亡。

三、临床诱导化疗常用方案

诱导化疗常用的方案有单药顺铂，顺铂或卡铂与氟尿嘧啶两药联合方案，紫杉+铂类+氟尿嘧啶三药联合等方案。在临床研究中，以CDDP+5-FU±CF 方案应用最为广泛，但完全缓解率不高，总生存率改善不明显，而含有PTX 或TXT 的诱导化疗方案的Ⅱ、Ⅲ期临床研究取得良好效果。美国Posner等报道的TAX 324 研究，局部进展喉癌化放疗序贯治疗的Ⅲ期临床试验，比较多西他赛+顺铂+5-FU(TPF)与顺铂+5-U(PF)化疗后序贯放疗的临床效果，研究终点是行挽救性切除手术率，总生存时间，至疾病进展时间，入组患者166 例(TPF 组n=90，PF 组n=76)。结果显示在所观察的各项指标中TPF 方案优于PF 方案。中位总生存时间TPF组为59 个月对PF 组的24 个月，中位至疾病进展时间TPF 组为21 个月对PF 组的11 个月，行挽救性切除手术率TPF 组为22%对PF 组的42%。另一组相似资料来自法国的Pointreau 等比较顺铂+5-FU 与顺铂+5-FU+多西他赛的诱导化疗在局部晚期喉癌喉保留治疗的随机对照研究。入组条件：需行全喉切除的患者，先接受3 周期的诱导化疗，对化疗有效者进一步接受放疗或同步放化疗，化疗无效者则接受全喉切除术。TPF 组110 例，PF 组103 例，结果：中位随访36 个月，两组3 年喉保留率分别为70%和57.5%(P=0.03)。主要副作用：脱发、4 度骨髓抑制、白细胞减少性发热，TPF 组均多于PF 组。3、4 度口腔黏膜炎，血小板减少，肌酐升高，PF 组却多于TPF 组。总有效率两组分别为80%和58.2%。2009 年Holsinger 等报道，应用诱导化疗联合或不联合功能性喉切除治疗Ⅱ～Ⅳ期喉癌。入组患者31 例(T2～4，N0～1，M0)，接受3～4 周期的紫杉、异环磷酰胺、顺铂(TIP)治疗，应用组织学评估疗效，部分缓解患

者随后接受功能性喉切除，获得病理性完全缓解患者接受3 周期的TIP 化疗，不再接受其他治疗。结果：30 例可评估疗效，只接受TIP 化疗获得pCR 11例(37%)，且10 例(33%)获得长期缓解，中位随访时间超过5 年无复发，获得PR 19 例(63%)，总喉保留率83%。只有5 例患者需要接受手术后放疗，没有患者需要行胃造口或气管切开。结果表明单独接受化疗可使部分T2～4，N0～1，M0 喉癌患者获得5 年长期缓解。对于部分缓解的患者功能性喉切除可获得高的喉功能保留率。作者认为单独化疗可作为喉癌治疗的一种选择，值得进一步研究。西班牙的一项回顾性研究，纳入研究114 例Ⅲ～Ⅳ期喉癌或下咽癌患者，中途退出15 例，实际完成99 例。结果：2 年总生存率68.1%。多因素分析表明，肿瘤分期、诱导化疗的反应是影响预后的独立因素。凌华晃等应用BEP 方案治疗15 例喉癌患者，具体方案：顺铂(DDP)20 mg·(m2 )-1d-1 ，足叶乙甙(Vp-16)75 mg·(m2 )-1·d-1，连用5 天，博莱霉素(BLM)10 mg·(m2 )-1·d-1，第1、3、5 天，每3 周1 疗程，2～4 疗程后评价疗效。结果：CR 4 例、PR 6 例、NC 4 例、PD 1 例，有效率(CR+PR)66.7%。主要毒性反应为骨髓抑制及消化道反应，多为Ⅰ～Ⅱ度。结论：BEP 方案联合化疗治疗喉癌近期疗效好，不良反应轻，作为喉癌的化疗方案及放化疗结合保留喉功能的研究值得进一步探讨。最近韩国的一组多种中心Ⅱ期临床研究资料，对局部晚期头颈鳞癌，应用TPS 方案行诱导化疗，入组35 例7 例(20%)为3 期，28例(80%)为4 期，具体药物多西他赛30 mg/m2 ，d1，8;CDDP 60 mg/m2 ，d1;S-1 70 mg/m2 d1～14;q21 d，共3 个疗程后接受化放疗。35 例中30 例(85%)完成诱导化疗，9 例(25.7%)获得CR，总有效率(ORR)85.7%。3～4 级毒性反应粒细胞减少(28.5%)，粒细胞减少性发热8.5%。腹泻17.1%。在完成放化疗后，获得CR 62.8%，PR 22.8%。评价2 年无进展和总生存分别3.2%和79.3%。四、靶向治疗在诱导化疗的应用 西妥昔单抗联合铂类治疗复发或转移性头颈部鳞癌的临床试验-EXTREME 研究，首次获得可延长患者的总生存期结果。对EGFR 表达率超过90%的头颈部鳞癌，抗EGFR 的靶向治疗令人鼓舞;西妥昔单抗用于局部晚期头颈部鳞癌的诱导化疗的临床研究，依然备受关注。Bauman 等的回顾研究，每周西妥昔单抗(首剂400 mg/m2 随后250 mg/m2 )卡铂(AUC，2)和紫杉(90 mg/m2 )。应用该方案诱导化疗后续放疗或手术治疗。30 例连续患者入组，中位随访13.7 个月(范围5.0～38.7 个月)几乎所有患者为TV 期，剂量强度为原设计卡铂(92%)，紫杉(93%)和西妥昔单抗(85%)。3～4 级毒性反应发生率少于7%。毒副反应仅限于皮疹、粒细胞减少症，输液反应，诱导化疗反应率RR 97%(30% CR，67% PR)，所有的患者完成后续放疗和手术，结果19 例(63%)被证实CR，11 例(37%)达部分缓解，中位总生存和无进展生存资料尚未能获得，从治疗反应率上看已经优于Ⅱ期临床应用多西他赛加顺铂加氟尿嘧啶的TPF 方案。PF 诱导化疗后临床检查原发肿瘤部位完全缓解是头颈部晚期癌总生存和无病生存获益的预测因素。在更多的数据PF 诱导化疗的原发部位的CR 率为20%～30%。如果提高诱导化疗的CR 率，能否改善头颈鳞癌疗效?Adkins 等对局部晚期头颈部鳞癌患者应用ACPF 方案(蛋白结合型紫杉100 mg/m2每周，西妥昔单抗250 mg/m2 每周，顺铂75 mg/m2 ，d1，5-FU 750 mg/m2 d1～3)每21 d 重复，共3 个疗程诱导化疗，随后同步放化疗(顺铂100 mg/m2 ，d1、22、43)，基本终点为ACPF 诱导化疗2 个疗程后原发灶获得CR 率。入组30 例，22 例(73%)原发肿瘤为T3/T4。2 周期ACPF 治疗后原发肿瘤CR 率53%，总有效率为100%。29 例(96%)完成3 周期ACPF 方案治疗，26 例(90%)完成最终放疗，27 例可评价的患者中22 例接受2/3 计划剂量的顺铂行同步放疗，2 年总生存率和无病生存分别为84%和65%。对局部晚期头颈鳞癌，ACPF 方案的诱导化疗可获得较高CR 率结果，而且对最终接受同步放化疗未产生不利影响，值得进一步研究。一项来自布朗大学肿瘤组的研究，评价以紫杉为基础加西妥昔的诱导化疗后续同步放化疗在头颈部鳞癌对PFS 和OS 的影响。204 例Ⅲ～Ⅳ期局部进展的头颈鳞癌患者，没有远处器官转移，患者接受4 周的诱导化疗加西妥昔单抗，随后每周西妥昔单抗加紫杉加卡铂，同步放化疗，对比布朗大学以前的以紫杉为基础的放化疗加或不加诱导化疗的复发率、生存率。结果显示，共37 例3 年PFS 和OS 分别为54%和57%。所有存活患者随访至少3年，中位时间随访时间4.4 年，14 例3 年内复发，7 例仅局部复发，5 例为全身转移，2 例既有局部复发又有远处转移。结果提示，西妥昔单抗联合紫杉醇加卡铂的同步放化疗，与应用紫杉加卡铂的同步放化疗相比，其总生存相同，改善局部控制则需要应用三药联合以提高放疗效应。五、小结 喉癌的治疗经历了一个多世纪的探索，治疗理念从治疗方法为中心趋向于以患者为中心的转化，特别是在保证生存率的同时，尽量保留喉功能;虽然对局部晚期患者治疗方法的选择及诱导化疗的应用依然存有争议，但未来的发展方向应该是根据患者肿瘤的生物特性，选择个体化的综合治疗，即分层治疗;化疗的意义在于成为综合治疗不可缺少的组成部分。治疗原则是在提高局部肿瘤控制率和患者生存率的同时，最大可能地保全器官和功能，并降低治疗并发症，提高患者的生存质量。诱导化疗在临床普遍应用，但并不清楚何种患者及肿瘤适合诱导化疗，将诱导化疗与多种治疗手段以怎样的模式结合才是最好的。目前依然没有充分的循证医学证据，证明诱导化疗后续同步化放疗比单独应用同步化放疗有生存获益，但是也注意到减低了远处转移率，因此对于具有高转移风险的患者可能从诱导化疗中获益。 中华临床医师杂志(电子版)2015 年2 月第9 卷第4 期