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电刺激大细胞基底核可改善痴呆鼠模型的记忆功能

标签:痴呆 学术前沿 | 作者:陶英群 | 发表时间:2016-10-25 18:13:36

阿尔茨海默症(AD)患者常伴有记忆力和认知功能下降,目前认为其重要原因之一是前脑基底胆碱能神经元(BFCN)的变性和胆碱能神经元投射范围缩小。位于前脑基底的大细胞基底核(NBM)是大脑胆碱能神经元集中的部位。脑深部电刺激术(DBS)有助于改善记忆力。韩国首尔延世大学医学院脑研究所的Ji Eun Lee等利用化学方法使BFCN变性,制作记忆受损鼠模型,模仿AD患者的去胆碱能神经支配状态。然后对其前脑基底NBM施行DBS和检查实验鼠视觉空间记忆力的改善状况以及谷氨酸盐脱羧酶65、67(GAD65、67)和谷氨酸盐载体的表达水平改变,结果发表在2016年1月的《BMC Neurology》上。

作者将实验鼠分为对照组、损伤组、电极植入组和电极电刺激组。除对照组外,所有小鼠的侧脑室内注射192 IgG-saporin,使胆碱能神经元变性。植入组及电刺激组接受右侧NBM电极植入,仅对电刺激组小鼠进行120Hz电刺激。采用Morris水迷宫实验,包括连续5天的训练和间隔2天后为期1天的空间探索测试。训练中,随机将小鼠从四个角落释放,在60s内完成找到位于水箱西南角平台的任务。至第5天,所有参与实验的小鼠均能够在20s找到该平台。空间探索试验是测试小鼠在无平台的水箱中找到平台方位,并记录其于60s内处于原有平台区域的时间和穿越平台的次数。损伤组小鼠进入目标象限、停留在平台区域的时间比对照组小鼠短,经过平台的次数也少。电刺激组小鼠在进入目标象限和停留的时间以及穿越平台次数与对照组相似。而植入组和电刺激组在停留于平台区域的时间和穿越平台的次数的差异具有统计学意义(图1)。

图1. 实验鼠的游泳距离和速度相近,表明其运动能力不因药物注射、电极植入受损。在目标象限、平台区域的停留时间和穿越平台的次数方面,电刺激组与对照组相似,均好于损伤组及植入组。

进一步实验显示,各组内侧前额叶皮质(mPFC)中的乙酰胆碱酯酶(AChE)活性无明显差异。对照组的正常小鼠海马中AChE的活性显著高于其它组。损伤组和植入组的mPFC中GAD65、67的表达相对于对照组偏低,而电刺激组与对照组表达水平相似。在海马区域,DBS刺激的小鼠GAD65、67表达下调至25.32%,而各组间海马的GAD65、67表达水平无明显差异。损伤组及植入组的mPFC和海马区域均表现出谷氨酸盐载体(GT)表达下降。而电刺激组小鼠在该两个区域的GT水平均与对照组相似。同时,电刺激组在mPFC和海马区域表达GT的水平均低于植入组(图2)。

图2. 各组mPFC和海马区GAD65、67以及GT的表达情况。

最后作者分析,对NBM施加电刺激后,实验鼠在水迷宫中表现出视觉空间记忆力的改善,其原因可能是多方面的。mPFC和海马的相互作用在视觉空间记忆测试中对提高学习和记忆能力有重要意义。前者执行强化记忆和提取的功能,而后者使小鼠在水迷宫学习过程中更易获得进步。阻断二者的功能联系可导致实验鼠空间记忆能力的损害。在该研究中,电刺激NBM对二者均有影响,而且对前者影响更大。有研究发现补充GABA可帮助智力发育迟滞和情绪障碍的患儿提高学习能力,对NBM进行电刺激可使胆碱能损伤组mPFC中GABA活性恢复到接近正常水平。另有研究表明,对NBM进行电刺激也会激活诸如GABA等神经递质系统更多地向皮质传递信息。电刺激后,mPFC和海马的AChE活性并无明显变化,而实验鼠的空间记忆力得到改善,揭示空间记忆改善现象可能与AChE之外的因素有关。作者指出,今后的研究应致力于阐明电刺激与神经递质系统改变的相关机制。


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陶英群

主任医师 副教授

沈阳军区总医院

神经外科

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