pN2期非小细胞肺癌根治术后的预后因素分析

J Thorac Cardiovasc Surg 2013; 146: 788-95

目的：本研究为多中心回顾性研究，旨在对病理N2分期的ⅢA期非小细胞肺癌(non–small cell lung cancer，NSCLC)患者行肺癌根治术后的预后因素进行分析。

方法：共有25所机构参与本研究，2000~2004年间共496例患者(男性325例，女性171例，中位年龄为65岁)纳入研究，pT1-3 N2 M0病理分期为ⅢA期NSCLC患者，所有患者术前未经放化疗并行肺癌根治术。462例患者行肺叶切除或双肺叶切除术，34例患者行全肺切除术;296例患者术后行多种辅助化疗。应用Kaplan-Meier法进行生存分析，应用Cox比例风险模型进行预后因素分析。

结果：5年的总体生存(overall survival，OS)和无病生存(disease-free survival，DFS)分别为44.8%和24.2%。分析发现：pT分期[风险比(hazard ratio, HR)，pT1/pT2/pT3=1/1.32/2.03]、单发或多发N2淋巴结转移(HR，单发/多发=1/1.36)、跳跃式或非跳跃式N2淋巴结转移(HR，跳跃式/非跳跃式=1/1.30)为DFS的独立预后因素;而性别(HR，女/男=1/1.36)、体能状态评分(performance status，PS)(HR，PS-0/PS-1=1/1.37)、肿瘤直径(直径每增加1cm的HR为1.12)、pT因素(HR, pT1/pT2/pT3=1/1.37/2.22)、N2淋巴结转移范围(HR，局限/广泛=1/1.39)为OS的独立预后因素。

结论：本研究发现pT分期是OS和DFS的显著预后因素，而肿瘤直径、PS和性别是OS的独立预后因素。单个N2淋巴结转移和跳跃式N2淋巴结转移是DFS较好预后因素，局限性N2淋巴结转移是OS的较好预后因素，而这些应该作为术后辅助治疗临床试验的分层因素。

病理(p)N2分期的ⅢA期非小细胞肺癌(non–small cell lung cancer，NSCLC)患者接受肺癌根治术后，由于存在较高的转移灶发生率和肿瘤复发率，因此患者预后尚不太令人满意[1]。一项以顺铂为基础的术后辅助化疗荟萃分析结果显示，术后辅助化疗可改善生存[2]。但是，日本一项Ⅲ期临床试验发现，术后辅助化疗的效果尚存争议[3,4]。因此，几项针对术后辅助化疗的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验已计划在日本开展。

众所周知，pN2的ⅢA期NSCLC患者的预后各不相同，T和临床(c)N分期是已经确定的预后因素[5]。这些因素被作为临床试验的分层标准。虽然已有报道N2区淋巴结的转移模式也是一个预后因素[5,6]，但是其对术后辅助化疗的影响尚不明晰，因此未被作为临床试验和pN2的ⅢA期NSCLC患者术后辅助化疗的分层因素。

本研究回顾分析了行肺癌根治术的pN2的ⅢA期NSCLC患者的疗效，这些患者在已加入日本多国间试验机构(Japan-Multinational Trial Organization，JMTO)临床试验的各机构接受治疗并纳入本研究，通过分析疗效进而分析预后因素，尤其是N2区淋巴结转移模式和辅助化疗的预后价值。

研究设计 在本回顾性研究中，JMTO附属的25家研究机构(详见致谢部分内容)根据纳入标准，自2008年1月开始入组研究患者，资料包括死亡或2010年12月的随访信息，并于2011年4月开始资料分析。

纳入标准 非小细胞肺癌患者行根治性肺切除：肺叶切除、双肺叶切除或全肺切除，行标准的同侧肺门/纵隔淋巴结清除(来源于：肺癌临床病理记录规则[7])，患者为2000年1月~2004年12月进行治疗的患者，根据第6版国际肺癌TNM分期系统病理分期为T1-3N2M0的ⅢA期患者[8]。纳入标准为：术前未进行放疗或化疗、年龄大于20岁、美国东部肿瘤协作组(EasternCooperative Oncology Group，ECOG)体能状态评分(performance status，PS)为0或1分、签署外科手术切除的知情同意书。如果患者存在以下1项或1项以上因素将被排除研究：活动的两个癌病灶;严重感染;肺切除时存在心、肝、肾或心理疾病;术前进行过放疗或化疗;术中给予胸膜腔或心包内使用抗癌药物。亚肺叶切除，如肺段切除术的患者也被排除本研究。研究方案已经获得JMTO(JMTO LC 05-01研究)伦理委员会以及各研究机构内学术委员会批准。25个研究机构共纳入512例患者。其中有12例患者为亚肺叶切除，4例患者淋巴结清扫不充分，所以最终符合纳入标准的患者共496例(图1)。这些患者特征如表1所述，其中2例(0.4%)患者在术后30天内死于术后并发症。

辅助治疗和随访 2000年1月~2004年12月间，有意义的诱导治疗、辅助化疗和辅助放疗并未建立，因此cN2期疾病的手术指征、术后化疗和(或)放疗的标准在各个机构间并不相同。对于术后辅助化疗，口服替加氟-尿嘧啶(UFT)或静脉应用化疗药物(IV-CT)可供选择。IV-CT方案包括卡铂与紫杉醇、顺铂与多西紫杉醇、顺铂或卡铂与吉西他滨、顺铂与5-氟尿嘧啶、以及顺铂与丝裂霉素C和长春地辛的联合。对于辅助放疗，肺门和纵隔区的照射剂量为50~60 Gy。在496例患者中，122例(24.6%)患者接受IV-CT辅助治疗，89例(17.9%)患者接受IV-CT加放疗辅助治疗，60例(12.1%)患者接受UFT辅助治疗，25例(5.0%)患者接受UFT加放疗辅助治疗，49例(9.9%)患者接受单纯放疗，151例(30.4%)患者术后未接受辅助治疗。

随访方案由各个治疗机构制定，大多数患者每年至少接受2次体检和X-线胸片检查。

资料收集 需要收集的资料包括年龄、性别、ECOG PS、cT和cN分期、受累的肺叶、手术日期、手术方式、pT分期、肿瘤最大径(cm)、世界卫生组织(WorldHealth Organization，WHO)[9]病理分型的肿瘤组织学类型、淋巴结站转移情况、辅助化疗、辅助放疗、是否存在复发肿瘤、诊断复发肿瘤的时间、至2010年12月或者期间死亡的随访信息。这些信息来源于住院患者、门诊患者的医疗记录及影像学检查结果。在JMTO网络登记系统中录入这些患者资料。

N2区淋巴结转移模式 N2区的淋巴结转移可被分为如下几种情况：①单发(1站)N2淋巴结转移或多发(2站或2站以上)N2淋巴结转移;②跳跃式(无N1区淋巴结转移)或非跳跃式(N1区淋巴结存在转移)N2区转移;③N2转移的范围定义为局限和广泛的N2淋巴结转移。“局限性N2淋巴结转移”定义为：右肺上叶的N2淋巴结转移，如右侧第1组，右侧第2、3组和(或)右侧第4组的N2淋巴结转移;左肺上叶的N2淋巴结转移，如左侧第1组，左侧第2、3组，左侧第4、5组和(或)左侧第6组的N2淋巴结转移;右肺中叶的N2淋巴结转移，右侧第1组，右侧第2、3组，右侧第4组和(或)右侧第7组的N2淋巴结转移;右肺下叶的N2淋巴结转移，第7组，右侧第8和(或)右侧第9组的N2淋巴结转移;左肺下叶的N2淋巴结转移，第7组，左侧第8组和(或)左侧第9组的N2淋巴结转移。“广泛性N2淋巴结转移”定义为：肺上叶的N2淋巴结转移，如第7组，同侧第8组，和(或)同侧第9组的N2淋巴结转移;右肺中叶的N2淋巴结转移，右侧第8组和(或)右侧第9组的N2淋巴结转移;右肺下叶的N2淋巴结转移，同侧第1组，第2组，第3组，和(或)第4组N2淋巴结转移;左肺下叶的N2淋巴结转移，同侧第1，2，3，4，5组和(或)第6组N2淋巴结转移。根据此分类，294例(59.3%)患者的N2淋巴结转移为单发，202例(40.7)患者的N2淋巴结转移为多发。观察到的跳跃式和非跳跃式N2淋巴结转移频率相同，均为248例(50.0%)患者。原发肿瘤跳跃式N2淋巴结转移的患者如下：177例右肺上叶患者中有89例(50.3%);25例右肺中叶患者中有10例(40.0%);120例右肺下叶患者中有57例(47.5%);110例左肺上叶患者中有63例(57.3%);64例左肺下叶患者中有29例(45.3%)。观察到369(74.4%)例患者为局限性N2淋巴结转移，127例(25.6%)患者为广泛性N2淋巴结转移。原发肿瘤广泛性N2淋巴结转移的患者如下：177例右肺上叶患者中有34例(19.2%);25例右肺中叶患者中0例;120例右肺下叶患者中有50例(41.7%);110例左肺上叶患者中有14例(12.7%);64例左肺下叶患者中有29例(45.3%)。

统计分析

分类资料应用χ2检验进行分析;通过无病生存(disease-free survival，DFS)和总体生存(overallsurvival，OS)对患者预后进行评估。DFS定义为至肺癌复发或非肺癌死亡的时间(译者注：即无肺癌状态生存期)。对DFS和OS产生影响的临床病理学因素也进行评估：年龄(≤60岁，61~70岁，>70岁)，性别，ECOG(PS=0 vs. PS=1)，肿瘤最大径(cm)，cT分期，cN分期，肿瘤位置(左vs.右)，手术方式(全肺切除vs. 肺叶切除包括双肺叶切除以及袖状切除)，肿瘤组织学类型(腺癌、鳞癌、大细胞癌或腺鳞癌)，pT分期，辅助化疗(无、UFT或IV-CT鉴于大范围的静脉化疗方案的使用)、辅助放疗，单发或多发N2淋巴结转移，跳跃式或非跳跃式N2淋巴结转移，局限性或广泛性N2淋巴结转移。应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并用log-rank检验进行比较。为了评估IV-CT与单纯手术对预后效果的影响，我们根据倾向性评分对患者进行配对。IV-CT的倾向性评分采用二元logistic回归法构建，变量包括：患者年龄、性别、ECOG PS状况、肿瘤组织学分型、pT分期、手术方式、单发或多发N2淋巴结转移、跳跃式或非跳跃式N2淋巴结转移、局限性或广泛性N2淋巴结转移。用0.005测量差异进行最近邻法匹配，将128例IV-CT患者与128例未行辅助化疗的患者进行配对。根据pT分期和N2区淋巴结转移模式，计算IV-CT和放疗患者的5年DFS。当用单变量分析是否存在线性相关或时间依赖时，结果显示差异显著(P