卒中是最常见的神经科疾患，是由各种血管性病因引起的脑部疾病的总称。根据世界卫生组织(world health organization, WHO)公布的最新数据，卒中是目前世界上导致人类死亡的第二大原因，占总死亡人数的10.8%，每年因卒中而死亡的患者超过六百万人[1]。在我国，卫生部全国第三次死因回顾抽样调查发现，卒中已跃为我国第一位死亡原因[2]。卒中严重威胁了我国国民的身体健康和生活质量。而绝大部分(80%以上)为缺血性脑卒中，由于各种原因未能早期诊断和有效治疗，其中有10%的病人死亡，50%以上的病人留有永久性残疾，给患者本人、家庭和社会均造成沉重的负担。

治疗脑梗塞的关键是尽快恢复脑血管再通，保护缺血半暗带的脑细胞，预防再灌注损伤，减少神经细胞的坏死和凋亡。溶栓治疗是目前最重要的恢复血流措施，组织型纤溶酶原激活剂和尿激酶是我国目前使用的主要静脉溶栓药，目前认为有效抢救半暗带组织的时间窗为脑梗塞发生之后的4.5小时内或6小时内[3]。在有条件的医院，动脉溶栓时间窗可以适当放宽，但动脉溶栓需严格筛选患者[4]。虽然溶栓治疗是有效可行的，但溶栓也有其一定的风险和并发症，如颅内出血、再通不充分、血管再通后再堵塞等[5-8]。而且，在我国，大部分到达医院的患者都超过了溶栓治疗的时间窗，从而造成不能接受溶栓治疗。抗血小板和抗凝治疗可以减少脑梗塞的的发生率，在脑梗塞的预防当中占有重要作用。但抗血小板和抗凝治疗并不能明显改善急性脑梗塞的神经功能。同溶栓治疗一样，也存在脑出血的风险[9]。由于这些治疗措施的使用条件限制和风险，脑梗塞迫切需要新的治疗方法。神经保护是近年来脑梗塞治疗的热点，包括钙离子拮抗剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、神经节苷脂等[10, 11]。这些神经保护剂虽然在动物实验上取得了一定效果，但临床实验的结果却令人失望[12-14]。我们需要继续寻找新的神经保护剂。

寻找新的神经保护剂，需要对脑梗塞的病理生理机制进行更深入的研究。然而，脑梗塞的病理生理机制非常复杂，涉及多种途径，而且各种因素可以相互作用，相互影响。其机制主要包括以下几方面：

酸中毒：早在1985年，许多学者，就发现脑缺血之后，脑组织会出现酸中毒的现象，PH值一般介于6.5-6.0之间，严重的脑缺血PH值可降到6.0以下[15, 16]。正常情况下，脑神经细胞能量代谢主要为有氧代谢。当脑梗塞时，缺血缺氧，线粒体能量代谢转为无氧代谢，最终产生大量的乳酸，引起酸中毒。酸中毒出现，可对胶质细胞和内皮细胞产生损害，再一步加重脑的缺血损伤[17, 18]。研究发现，酸中毒对脑的损伤与酸敏感性离子通道(acid-sensing ion channels， ASICs)有关[19, 20]。ASICs广泛表达于神经细胞，并在脑缺血缺氧的情况下接受H+的激活而活化。在基因敲除ASICs的脑梗塞动物模型中，脑梗塞的体积相对于野生型动物来说，减少了60%。使用药物拮抗ASICs，也取得了神经保护的作用。

细胞内钙离子超载：生理条件下，细胞内钙离子浓度的升高，是暂时性的，仅持续数秒至数分钟，是神经细胞维持正常功能的重要条件。在病理状态下，如缺血缺氧，持续性的胞内钙离子升高，可以对神经细胞产生毒性作用。脑梗塞后钙超载的原因主要包括：ATP合成减少，钠-钾离子泵功能降低，细胞膜电位改变，导致电压依赖性钙离子通道开放;各种兴奋性氨基酸(excitatory amino acids，EAAs)受体活化导致，受体依赖性钙离子通道开放;胞内钙离子激活磷脂酶，使脑细胞内钙离子释放;自由基改变细胞膜通透性，钙离子内流。细胞内钙离子超载，可以激活钙依赖性的蛋白酶，而蛋白酶可以分解神经细胞组成成分，包括细胞骨架蛋白、细胞膜上的各种受体、代谢酶等[21]。过多的钙离子还可以激活氧合酶，干扰线粒体的能量代谢，产生过多的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，通过自由基途径损伤神经细胞[22]。另一方面，钙离子是神经细胞凋亡的扳机点[23]，它能活化许多凋亡通路上游的蛋白，包括BAX、P53等，激活神经细胞的凋亡通路。

EAAs毒性：EAAs受体介导的神经兴奋传导，在神经细胞的发育、分化、突触可塑性中具有重要作用。然而，这些兴奋性受体过度活化，会对神经细胞产生毒性作用。谷氨酸是神经系统的主要EAAs。谷氨酸受体主要分三种类型，N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体，α-氨基-3羟基-5 甲基-1，4 异恶唑(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate，AMPA)受体，海人藻酸(kainate，KA)受体[24, 25]。这些受体与配体门控离子通道结合。脑梗塞后，谷氨酸大量释放，与其受体结合，配体门控离子通道开放，造成细胞内钙和钠离子的改变，从而对神经细胞造成一系列的负面影响。此外，EAAs的毒性作用还包括，改变细胞的功能，产生自由基，持续激活蛋白酶，促进凋亡基因的表达[26]。

氧化应激损害：脑缺血缺氧后，代谢紊乱，会产生大量的ROS，同时机体清除ROS也发生障碍，造成ROS大量积聚，对神经细胞产生氧化应激损害。ROS对神经细胞的损害主要通过以下途径[27]：脂质过氧化，破坏细胞膜结构;ROS使蛋白氧化变性;DNA断裂、破坏;改变细胞的正常通路。

炎症细胞因子的损害：许多研究表明，免疫因素参与了脑梗塞之后的脑损伤[28-30]。整个免疫系统，包括免疫器官、免疫细胞、炎症因子、趋化因子等，都参与脑梗塞之后病理生理，并对脑组织产生损害和影响[31, 32]。研究发现，巨噬细胞、中粒细胞等固有免疫细胞向中枢神经系统缺血区浸润，构成了脑梗塞之后免疫响应的第一批细胞[33]。这些细胞的数量，与脑梗塞动物模型的梗塞体积大小和神经功能评分情况密切相关。动物和临床的研究都表明，脑梗塞之后炎症因子浓度会发生改变[34, 35]。同时，脑梗塞之后，通过自主神经系统，会影响外周免疫器官，造成外周的免疫抑制状态，引起感染的发生率升高，最后造成脑梗塞死亡率的升高[36, 37]。针对免疫细胞和免疫因子的治疗，在动物模型当中，取得了良好的实验结果，减少了脑梗塞的体积[38-40]。免疫调节治疗可能是脑梗塞治疗的一个突破口[41, 42]。