瘢痕的研究进展

病理性瘢痕包括瘢痕疙瘩和增生性瘢痕。瘢痕增生及挛缩而产生的畸形及功能障碍是临床中经常遇到的问题。研究者们在瘢痕的研究方面作出了大量的工作。

一、实验模型研究

瘢痕疙瘩和增生性瘢痕是人类皮肤全层损伤所特有的一种反应性疾病。鉴于动物的皮肤损伤后尚未证实能够形成瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，因此缺乏可重复的实验模型是研究病理性瘢痕的一个主要障碍。

Kischer成功地将人类的瘢痕疙瘩和增生性瘢痕组织移植到裸鼠的皮下组织内。经组织化学分析和电镜观察，所有移植的组织都保持其细胞结构和典型的结节特征，该模型为研究病理性瘢痕的病理以及观察各种治疗方法的疗效提供了一个非常有效的实验动物模型。

Ehrilch利用长期器官培养系统将人体的增生性瘢痕培养成功。组织观察发现，增生性瘢痕保持高分化状态，为病理性瘢痕的研究抠了一条新的途径。

二、免疫学研究

部分学者认为瘢痕疙瘩是由于机体对抗因漏出而侵入到真皮的皮肤抗原、血、黑色素和血液产物(血卟啉)等发生免疫反应的结果。研究证实，此免疫反应是一种对皮肤抗原的迟发型过敏反应。另一些学者通过酸洗法和免疫荧光法证实，此免疫反应是抗核抗体直接对抗瘢痕疙瘩内的成纤维细胞而产生的。

三、 胶原代谢研究

1. 胶原合成研究：瘢痕组织的结构单位是胶原蛋白分子，胶原合成是一个复杂的酶系统的作用过程。其肽链中的肽脯氨酸的羟基化是胶原合成中最特异的反应，控制这一羟基化的酶脯氨酸羟化酶(Proline hydroxylase，PH)的活性可直接反映胶原的合成速度。Cohen报道，PH的活性在瘢痕疙瘩中显著高于增生性瘢痕，而增生性瘢痕又高于其邻近的正常皮肤。对脯氨酸羟基化反应机理的研究表明，它的羟基来源于分子氧而不是水，并且羟基化是由氧酶系统催化的。在体外研究中，由于观察到脯氨酸羟基化系统有光子发射或化学发光性而证明产生了电子激发状态。光子发射是由电子激发的分子氧所产生。Hoppes报道瘢痕疙瘩和增生性瘢痕组织内的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶比正常皮肤高9～13倍，而氨基酸和脂肪酸代谢酶却有所降低。此外，病变部位的脱氧核糖核酸的含量为正常真皮的2倍。这都提示有成纤维细胞增殖。

2. 胶原分解研究：过去一向认为胶原一旦合成即不再分解，而近年来研究表明，即使是最稳定的胶原纤维也处于不断更新中，体内胶原的分解主要通过酶化反应完成，其中胶原酶发挥了重要作用。胶原酶的分解方式有两种：多步骤分解和溶酶体分解。

四、微观结构研究

Kischer对增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的结构进行了比较，发现两者在形态上并无明显差异，但瘢痕疙瘩的成纤维细胞的稳定型较增生性瘢痕多，瘢痕疙瘩比增生性瘢痕更加成熟。在瘢痕未高出皮肤之前，胶原纤维表现出特殊的方向性，胶原纤维束呈单一方向或弧形线条状，有广泛的细胞浸润，成纤维细胞是主要成份，并可见到大量毛细血管。成熟的瘢痕在扫描电镜下没有明显的恒定胶原束，胶原纤维错综排列成结节状或块状，同时由于瘢痕内存在过量的内皮细胞，使其内部的毛细血管部分或全部闭合。刘文阁等报道用确炎舒松等药物注射治疗瘢痕疙瘩后，在扫描电镜下可见胶原纤维排列趋于平行，但仍呈迂曲状。与正常皮肤相比，其排列次序较乱，胶原纤维束较注射前稍细，旋涡状或结节状的胶原纤维明显减少，结节状的胶原纤维呈现松解和散开的趋势。胶原纤维间的成纤维细胞明显减少。细胞结构的变化在透射电镜下表现为：细胞内线粒体减少，有的表现为肿胀、基粒脱落。嵴间腔隙和周边腔隙扩张;有的膜破裂，嵴变短、断裂，粗面和滑面内质网的网络积液扩大成囊;有的发生解体，高尔基复合体也减少，部分萎缩或解体，细胞内的微管和微丝大部分破坏。

五、组织培养研究

Russell等研究发现，在减少生长因子的培养基上，和正常细胞相比，瘢痕疙瘩细胞更容易生长繁殖，他们认为这种特性也许就是瘢痕疙瘩能过度生长变成肿瘤样肿块的原因。Mccoy和Cohen等应用瘢痕疙瘩患者的血清作用于正常皮肤的成纤维细胞和瘢痕疙瘩，两种细胞的胶原合成没有显著差异。他们因此得出结论：瘢痕疙瘩患者血清中没有能显著影响正常皮肤成纤维细胞的因子。

在成纤维细胞培养基上添加氢化考的松或确炎舒松能阻碍其的生长，抑制脯氨酸羟化酶的活性，减少胶原的合成。和正常真皮的成纤维细胞相比，起源于瘢痕疙瘩的细胞系的生长受氢化考的松抑制较弱。瘢痕疙瘩的形成可能和控制胶原合成的调节机理改变有关，也和氢化考的松敏感有关。而经抗坏血酸强化的培养基，能同等程度地增加瘢痕疙瘩和正常真皮成纤维细胞的生长率。表明类固醇激素是和人类成纤维细胞上的受体结合后而发生作用。在活体和组织培养基上证实，维甲酸能降低成纤维细胞的生长率和胶原合成率，在体外培养中发现硫酸葡聚糖对成纤维细胞的生长也有抑制作用。Topol等证实，在有细胞存在的情况下，正常皮肤、普通瘢痕和瘢痕疙瘩中的成纤维细胞均能大量生长繁殖，而在苯海拉明存在时却能抑制成纤维细胞的生长，表明瘢痕疙瘩的形成有一定变态反应基础。Smith1987年认为，这种变态反应是由肥大细胞介导的。

六、分子生物学研究

赵烨德运用分子生物学技术研究了增生性瘢痕的增生机理，发现增生性瘢痕在早期(1～3个月)发展过程中肥大细胞不仅在数量上增多而且有明显的脱粒现象，免疫细胞所分泌或诱发的细胞因子(TGF-βmRNA和IL-1βmRNA)在1～9个月的病变组织中有不同程度的表达。实验还发现瘢痕增生早期(1～3个月)IL-6 mRNA在组织内有明显表达，表明成纤维细胞具有对自身增殖起负反馈的调节作用。此外，TGF-βmRNA在瘢痕表皮基底细胞呈现过度表达，说明在增生性瘢痕的形成过程中,基底细胞增殖受到抑制与TGF-βmRNA过度表达有关。利用增殖细胞核抗原抗体检测成纤维细胞增殖证实,FB的旺盛增殖期和免疫细胞大量浸润期TGF-βmRN和IL-1βmRNA表达高峰期相吻合，此期为1～6个月，C-myc原癌基因的阳性表达和P53抑癌基因突变的阴性表达，说明细胞增殖和P53突变无关，主要是受外界免疫细胞及细胞因子的刺激所致。

七、治疗方法研究

1 外科治疗 早在1844年,Druit就利用手术切除来治疗瘢痕疙瘩。由于瘢痕疙瘩手术切除有很高的复发率，因此很多学者尝试了多种切除方法。Peocock等全厚切除瘢痕疙瘩但保留边缘部分用于固定移植的皮肤，并认为可减少复发。Moustafa等削去瘢痕疙瘩表面发红部分，辅以断层皮片移植覆盖创面的方法，陆续被其他学者改进并认为可减少瘢痕疙瘩的复发率。但有人认为这种部分切除并没有优越性，因为瘢痕疙瘩的复发并不依赖于切除的深度。Brown和Pierce也认为部分切除效果不如完全切除全厚皮片移植。

2 物理疗法

2.1 压力 压力疗法治疗增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩1894年由Rayer首先报道。之后一系列的研究结果显示，压力疗法在治疗异常瘢痕中显示出确实的疗效。Baur等认为局部的持续有效压力必须在24mmHg(超过25mmHg毛血管压力水平)以上才能发挥作用。由于血流瘀滞，血管塞致使氧分压降低，组织缺氧使肌成纤维细胞退化，释放酶体酶有利于蛋白粘多糖的水解。缺氧也使细胞反应减胶原分解代谢增强，压力本身有减轻局部水肿且直接对抗成纤维细胞收缩的作用。在持续压力下，瘢痕胶原从年轮排列或从结节状排列逐渐被拉长，蛋白粘多糖、肌成纤维胞和血管数目显著减少。但有些研究认为压力的大小和对痕产生的作用并无直接的关系。而且压力治疗也会产生些副作用，如影响儿童的脊柱发育导致脊柱侧弯等,因此力疗法还需进一步完善。

2.2 放射疗法 X-射线治疗瘢痕疙瘩由Debeurman和Gongerot在1906年首先报道。1961年Cosman等发现为了预防瘢痕疙瘩的复发，在手术后早期使用X射线。这种方法得到了普遍的推广和应用。但报道的结果不尽相同。Olstein等对68个瘢痕疙瘩行术后放疗，X线治疗的总剂量为1500拉德,随访期平均2年，其复发率为21%。但Norris对24例病人进行的回顾性研究中，其瘢痕疙瘩复发率达53%。

2.3 激光 激光外科是新发展起来的一门技术。激光束能封闭0.5mm的小血管和神经末梢，引起周围组织微小的坏死。Henderson使用氩和二氧化碳激光治疗82例瘢痕疙瘩，虽然引起伤口延迟愈合，但效果较好。而Afpelberg使用同样的激光治疗13例瘢痕疙瘩，仅1例耳垂部瘢痕疙瘩获得疗效。因此目前还没有足够的证据支持这种昂贵的治疗方法常规使用。

2.4 超声和冷冻 Walker报道了使用超声波治疗2例瘢痕疙瘩取得较好的疗效。Shepherd和Dawber报道使用液化氮喷雾治疗17例瘢痕疙瘩，仅2例显示明显的缩小。其他一些冷冻治疗的方法也见诸报道，但效果尚不能最后肯定

八、药物治疗研究

1 化合类药物

1.1 5-氟尿嘧啶(5-Fu)：1984年Blumenkranz证明5-Fu在细胞培养中能阻止成纤维细胞的增生。2001年Uppal RS 等通过应用5-Fu溶液湿敷瘢痕疙瘩切除后的创面，并应用磷酸盐缓冲液作为对照组，同时应用主观和客观两套评分系统来评定治疗组和对照组的瘢痕组织改变及愈合质量。1个月后取组织活检，应用免疫组化分析和对活检组织进行成纤维细胞培养。结果发现，应用5-Fu的瘢痕疙瘩评分明显高于对照组。对5-Fu产生的瘢痕进行免疫组化分析，其Ki-67、血管细胞粘附分子-1、转化生长因子β1以及CD-68等标记物均显著减少(P