山东大学齐鲁医院化疗科 刘联

一、 概述

近年来，尿路上皮细胞肿瘤(包括肾盂、输尿管、膀胱及尿道)的发病率有增加的趋势。这一上皮系统起源于同一胚胎结构，其上皮皆为移行性细胞，所以该系统的恶性肿瘤在形态上亦相同，多为移行上皮细胞癌，少数为鳞癌或腺癌。由此也不难理解尿路上皮肿瘤的多发性问题，即本系统的各器官可以同时或先后在同侧或对侧的多个部位发生癌变。这对泌尿上皮肿瘤临床的全面诊断及治疗具有重要的指导意义。

在各部位尿路上皮肿瘤中，膀胱癌的发病率最高，这也是泌尿系统最常见的恶性肿瘤。据上海资料报道，肾盂：输尿管：膀胱：尿道肿瘤的发病比例为2：1.4:14.2:1，膀胱恶性肿瘤年发病率为4.021/10万，,发病年龄高峰为50~60岁，，男女比例约为3：1。原发性输尿管癌比较少见。

二、 临床特征

(一)症状及体征

1、血尿

膀胱癌最常见也是最重要的症状为间歇性无痛性肉眼血尿。有部分病例首发为镜下血尿，无血尿的膀胱癌较为罕见。临床上有严重血尿的患者，最终约有1/3至1/2诊断为膀胱癌。但血尿的严重程度与肿瘤大小、数目及分化程度无明显相关性。

2、尿路刺激症状

包括尿急、尿频、尿痛、排尿困难等膀胱刺激症状。

3、排尿困难

肿瘤或出血造成的尿路梗阻可能造成排尿困难的症状。

4、晚期表现

晚期可有下腹部包块、疼痛、肾功不全、贫血、恶液质等症状。晚期膀胱癌可发生盆腔周围浸润或远处转移，常见远处转移部位为肝脏、肺和骨等。

肾盂输尿管癌的临床症状与膀胱癌相似，其肉眼血尿多数为全程血尿，特点是可能见到蚯蚓状血条。血块梗阻可以引起肾绞痛。肾盂输尿管癌血尿伴随膀胱刺激症状时，多半伴发膀胱癌。

(二)辅助检查

常用方法包括尿细胞学检查、膀胱或静脉肾盂造影检查，膀胱镜检查等。膀胱镜是重要的确诊及治疗手段。影像学检查包括腹部B超、盆腔CT及MRI等。近年来也采用流式细胞仪(Flow Cytometry)及定量荧光图像分析检查膀胱癌细胞的恶性程度，以评价预后及指导治疗。膀胱造影检查可显示肿瘤的位置、大小、形态和充盈缺损。

(三)病理分类

在泌尿上皮肿瘤中， 90%以上为移行上皮细胞癌，5%到10%为鳞癌，2%到3%为腺癌，其它少见类型有乳头状瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤等。

(四)临床分期

1、TNM分级：

T

Tx：原发灶情况无法评估

T0：未发现原发肿瘤

Tis：原位扁平肿瘤

Ta：非浸润性乳头状瘤

T1：肿瘤侵及上皮下结缔组织

T2a：肿瘤侵及浅肌层

T2b：肿瘤侵及深肌层

T3a：肿瘤侵及膀胱周围组织(镜下浸润)

T3b：肿瘤侵及膀胱周围组织(大体肿块)

T4：肿瘤侵犯附近器官

T4a：肿瘤侵犯前列腺、子宫、阴道

T4b：肿瘤侵犯盆壁、腹壁

N

Nx：区域淋巴结无法估计

N0：区域淋巴结无转移

N1：单个同侧淋巴结转移，最大直径≤2厘米

N2：单个淋巴结转移，直径在2~5厘米，或多个淋巴结转移，直径均≤5厘米

N3：淋巴结转移，直径>5厘米

M

Mx：无法评估远处转移情况

M0：无远处转移

M1：有远处转移

2、分期：见表1。

表1 膀胱癌的分期

分期 T N M

0期 Tis N0 M0

Ta N0 M0

I期 T1 N0 M0

II期 T2 N0 M0

III期 T3a~T4a N0 M0

IV期 T4b N0 M0

任何T N1~3 M0

任何T 任何N M1

三、治疗

膀胱癌的治疗以手术和化疗为主。对于0、I、II期的患者，可行保留膀胱的手术、电烙术等，术后局部灌注化疗药物，以预防局部复发。必要时行术后放疗。III期选择性行部分膀胱切除术，术前、术后放疗，术后巩固化疗。IV期及晚期复发转移的膀胱癌以放疗和化疗为主。

1. 局部治疗(膀胱冲洗)

对于浅表性肿瘤及仅浸润固有层的肿瘤，以行膀胱腔内治疗为主。后者包括膀胱镜治疗及膀胱灌注治疗。膀胱灌注的常用药物包括化疗药物、免疫制剂(卡介苗)、细胞因子(干扰素、白介素)等。

噻替哌：该药是最早用于腔内化疗的药物。通常采用30~60mg溶于60ml生理盐水中注入膀胱，每周1次，共6~8次。有效率为56%，骨髓抑制率约为18%~40%。因有效率较低及易出现骨髓抑制，现已很少应用。

丝裂霉素：分子量大，极少发生骨髓抑制，较为安全。方法是将40mg药物溶于60ml生理盐水中，每周一次行膀胱灌注，连续八周，然后改为每月1次，共行12月。有效率约为50%。

阿霉素：将40mg~50mg药物溶于50~60ml注射用水中，每周膀胱灌注1次，连用4~6次，然后同样剂量每月1次，连用6次。常见副作用为膀胱局部化学性炎症反应。

卡介苗(BCG)：迄今为止治疗浅表性膀胱癌最为有效的免疫制剂，效果优于丝裂霉素和阿霉素。1990年美国FDA批准其为治疗膀胱原位癌和T1肿瘤的标准方法。膀胱原位癌通常经内镜切除后再行BCG灌注治疗。亦可用于预防术后复发、治疗残存的或内镜切不掉的膀胱原位癌和乳头状瘤。方法是将120mg BCG悬浮于120ml生理盐水中，每周1次灌注，连用6次;然后每2周1次，连用6次。有效率约为70%。

2.全身联合化疗

肌层浸润性肿瘤的标准治疗是根治性膀胱切除术。但由于浸润性膀胱癌在行手术时已有40%~50%发生镜下转移，采用术前(新辅助化疗)或术后化疗有助于提高生存率或保留膀胱功能。当然，这个论断尚有待于大规模的前瞻性临床实验来证实。晚期不能手术的膀胱癌以化疗为主。

(1)单药疗效：对晚期膀胱癌有效的药物主要有DDP、ADM、MTX、CTX、VLB、MMC、5-FU、IFO等，近年来的新药包括紫杉醇(paclitaxel)、吉西他滨(gemcitabine)、硝酸镓(gallium nitrate)、三甲曲沙(trimetrexate)等。

表2 单药治疗晚期膀胱癌的疗效

药 物 病例总数 总缓解率

DDP 706 28%

CBP 186 15%

MTX(低剂量) 236 29%

MTX(高剂量) 57 45%

ADM 274 17%

VCR 38 16%

CTX 98 31%

5-FU 141 17%

MMC 42 13%

IFO 101 28%

紫杉醇 26 42%

三甲曲沙 30 16%

硝酸镓 29 29%

(2)联合化疗

一般认为，术后辅助化疗的指征为术中证实的淋巴结转移、病理证实的膀胱外浸润及血管受累。至少要进行4个周期的足剂量化疗，这是治愈转移性肿瘤的最短疗程。但化疗总周期数不必超过6个，因为有证据表明继续增加化疗周期无助于提高疗效。

以顺铂为主的联合化疗方案的总有效率(CR+PR)为50~70%，CR率为10%~20%。且以顺铂为基础的联合化疗起效较快，2~3个周期化疗后若无临床有效的客观证据，应停止该方案化疗。目前应用最广泛的化疗方案是M-VAP(MTX+VLB+ADM+DDP)和MVP(MTX+VLB+DDP)，他们的疗效优于单用DDP或CAP(CTX+ADM+DDP)及MV(MTX+VLB)方案。以吉西他滨或紫杉醇联合铂类药物为主的方案也显示出良好的效果。

对于具有化疗禁忌征的患者，可适当调整标准方案中的药物。如心功能不全的患者，不宜应用阿霉素，可调整为表阿霉素或避开蒽环类药物采用MVP方案。对肾功能不全的患者，将顺铂调整为卡铂。对合并水肿或胸、腹水的患者，可不用氨甲喋呤或辅以甲酰四氢叶酸。

在上述方案中，M-VAP的毒副反应较大，包括骨髓抑制及黏膜炎、肾功能损害及外周神经病变，应用时应引起重视并注意及时监测处理并发症。GP和TP方案的有效率高达60~75%，完全缓解率达到20~30%，中位生存期达到13个月以上;毒副作用主要是血液学毒性，可防可控，是目前应用较多的化疗方案。应用TP方案及PC方案注意做好针对紫杉醇类药物的预处理以防止超敏反应、体液潴留等特殊的并发症。

(3)新辅助化疗：近年来，新辅助化疗方兴未艾。其主要作用包括：(一)治疗局部病变，使某些患者的膀胱得以保留：(二)消除微转移灶，提高总生存率;(三)观察膀胱肿瘤对化疗药物的敏感性并以次制定最优综合治疗方案。例如，对于化疗有效的病例，可先行足量化疗共4个周期，争取获得最大疗效，然后进行外科手术，对切除的标本病理证实有残存病灶者，再追加2个周期的联合化疗。临床实验证实，对于浸润性膀胱癌，术前行新辅助化疗与单纯手术祖比较，5年生存率分别为57%和44%(P