摘要 目的 总结今年中医药对食管癌的治疗进展。方法：本文从食管癌的流行病学、现代医学对食管癌的治疗、分子生物学及中医药对食管癌的研究做一综述。结果与结论 研究从食管癌现代中医辨证分型入手,与专家经验、临床实际相结合,采用分子生物学技术筛选食管癌和痰气交阻、痰瘀互结、津亏热结、气虚阳微等4个方面密切相关基因,并检测其基因表达的差异性,研制更为客观、规范的食管癌辨证分型标准。因此 中医药治疗食管癌在辨证论治方面，单方单药方面，中西医结合方面取得了一定进展。

关键词 食管癌 分子生物学 中医药

食管癌(esophageal carcinoma)是消化系统一种常见的恶性肿瘤。据国际癌症研究机构的统计，全球癌症流行病学数据库(GLOBOCAN2008)，数据显示，2008年，全球新增食管癌病历48.2万，占全球恶性肿瘤总发病数的3.8%，发病率位居第八，死亡病历40.7万，占全球恶性肿瘤死亡综述的5.4%，病死率位居第六[1-3]，全球80%以上的食管癌新发病历和死亡病例集中在发展中国家[4]。2009年，我国肿瘤登记资料显示，中国食管癌发病占恶性肿瘤发病的7.74%，发病率位居第五，死亡率占恶性肿瘤死亡的9.92%，病死率位居第四[5]。我国食管癌男女发病率之比为2:1~4:1。

食管癌的分布具有显著的地域性差异。“亚洲食管癌带”(即从土耳其东部开始通过里海沿海国家，阿富汗北部，中部和东部亚洲)以及在日本、南非和南美国家是食管癌高发区，而欧洲大部地区、北美和大洋洲发病率较低[6]。食管癌在不同人种中的发病率和病死率也有明显的差别：亚洲的中国人、日本人高于欧洲人和美洲人;美国的非白种人男性食管癌发病率是白种人的3.53倍，犹太人比较少见[8]。

在我国，围绕太行山地区的河南、河北和山西三省交界地区，特别是河南的安阳市林州县和辉县等地区，是世界上食管癌发病率和病死率最高的地区，其高发区、低发区呈同心圆排列，虽然相距仅百余公里，但是发病率和病死率可相差500倍[7]。食管癌的高发地区为河北、河南、福建和重庆，其次为新疆、江苏、山西、甘肃和安徽。病死率较高的地区主要分布在：河南、河北、山西三省交界(太行山)地区;四川北部地区;鄂豫皖交界(大别山)地区;闽南和广东东北部地区;苏北以及新疆哈萨克族聚居地区[8]。其中，河南省食管癌病死率位居全国之首，尤以林州市(原林县)最为严重，其发病率占当地全部恶性肿瘤81.4%[5]。在这些食管癌高发区，其发病类型以食管鳞癌为主，占全部发病的90%左右[9]。在我国少数民族中，食管癌的发病率亦存在差异，以哈萨克族最高(33.9/10万)，苗族最低(1.09/10万)，两者相差35倍。新疆托里县哈萨克族食管癌病死率是居住在同一县的其他民族的6.99倍，差异比较显著[8]。

目前，食管癌的病因及发病机制尚不明确，因此给预防和治疗带来很大困难，发病率和死亡率居高不下，5年生存率还不到10%。中医药在治疗食管癌中，对于抑制癌肿生长、降低肿瘤临床分期、延长生存期、提高生存质量等方面具有一定的疗效。因此，根据不同证侯，深入研究和开发有效的中药复方制剂，对食管癌的临床治疗具有十分重要的意义。

1. 现代医学对食管癌的治疗现状及研究进展

1.1外科治疗

1.1.1 开放性手术切除目前外科治疗特别是手术治疗仍是作为食管癌的首选治疗方法。根据邵令方[10] 的统计, 国内食管癌总手术切除率为94.0%, 术后总的5 年生存率为31. 6% , 并且手术死亡率逐渐下降。食管癌的手术方式主要有以下几种: 胸、腹、颈三切口食管次全切除术;经左胸食管癌切除、主动脉弓下或弓上食管胃吻合术; 经左胸食管次全切除、食管胃颈部吻合术; Ivor- Lewis 手术; 腹部和颈部两切口食管拔脱、食管胃颈部吻合术;电视胸腔镜辅助食管癌切除术;食管次全切除, 空肠或结肠代食管手术等。邵令方主张凡是食管癌均应进行食管次全切除颈部吻合术, 并且报道了1990~ 1998 年间行颈部吻合占所有手术患者的88. 9%[10] , 其出发点是尽可能的达到食管癌根治性切除, 减少肿瘤复发。SkinnerD.等[11]认为食管癌手术切除的组织应包括双侧胸膜,前面的心包,后面的奇静脉、胸导管、主动脉分支和所有区域的淋巴结、纤维组织和脂肪组织,仅留下椎体、心肌、双肺、游离的主动脉和气管。Hikamura和Konishi等[12]在论述食管癌外科治疗现况的报道中指出,食管切除术三野淋巴结清扫能提高食管癌患者的生存率,但是单一外科治疗不能提供最满意的生存率,必须研发新措施,以提高治疗效果。Osugi等[13]将149例食管癌切除术分成开胸组和胸腔镜(VATS)组进行对照研究,结果VATS与开胸并发症发病率分别为32%、38%,肺活量减少为15%、22%, 5年生存率为55%、57%。但是也存在不少的缺点。

1.1.2微创外科技术 食管癌微创手术, 最早见于1993 年Collard 的报道[14] ,目前腔镜下食管癌手术方式有[15] : 胸腔镜食管切除、开腹游离胃, 食管胃颈部吻合术; 胸腔镜食管切除、开腹游离胃, 食管胃胸内吻合术; 开胸食管切除、腹腔镜游离胃, 食管胃胸内吻合术; 胸腔镜食管切除、腹腔镜游离胃, 食管胃颈部吻合术; 开腹游离胃,腹腔镜辅助经裂孔食管癌切除术; 腹腔镜游离胃, 经裂孔食管癌切除术; 胸腔镜辅助经膈肌食管癌切除术; 经纵隔胸腔镜下食管癌切除术和手辅助胸腔镜下食管癌切除术。Verhage[16] 进行了一项比较微创食管切除与传统开胸的系统评价, 收集了10 组病例对照研究, 综合比较各指标,微创治疗与传统开胸治疗相比在平均手术失血量，平均住院时间、平均住ICU住院时间、总体并发症发生率、总体肺部并发症率均有所降低。有学者评估了1 011 例联合腹腔镜和胸腔镜微创食管癌切除术的疗效，发现术后患者留在重症监护室的中位时间为2 d，中位住院时间为8 d，术后30d死亡率为1.7%[17]。

1.2内科治疗内科治疗也是食管癌治疗的重要组成部分。主要用于失去手术机会、不能接受手术或不愿接受手术的患者,同时也是不可缺少的手术辅助治疗。内科治疗有化学治疗、分子靶向治疗和内镜治疗。

1.2.1内镜下治疗 内镜技术一般适用于拒绝手术、高龄或因身体状况及其他原因不能手术的早期食管癌患者。因此，食管癌的内镜介入治疗已经逐步成为早期和晚期食管癌的主要治疗措施。Barrett 食管和早期癌症可以在内镜下切除或消融治疗。切除技术的优势在于能采集样本，评估分期，主要包括大病变的黏膜切除术及黏膜下剥离术。内镜消融治疗包括光动力治疗、氩离子凝固术、射频消融术，可用于大面积的治疗，但不能用于样本的采集[18.19]。在欧洲和日本，主要应用内镜下切除，内镜下射频消融作为辅助手段。而在美国，内镜下消融治疗为一线方法。治疗开始前，必须明确TNM 分期。除了淋巴结( N) 和转移( M)状态外，还要评估肿瘤侵犯深度、肿瘤直径、分化程度和血管、淋巴管侵犯情况。有学者[20]采用内镜黏膜切除术和光动力疗法治疗100 例高度选择的T1黏膜内癌患者，报告估计3 年生存率为98%。

1.2.2化学治疗 一般认为食管癌的化疗效果较差，单独药物化疗的有效率为15% ~30%,缓解期2~5个月。常用药物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、丝裂霉素、顺铂(DDP)、博来霉素、甲氨蝶呤、米托恩醌、阿霉素和长春地辛等。20世纪80年代起铂类药物应用于食管癌的联合化疗后,疗效有所提高。近年来,紫杉醇(paclitaxel)、伊立替康CPT-11)、吉西他滨(gemcitabine)等新药物开始应用于晚期食管癌的联合化疗,其有效率可达50%以上[21]。现化疗辅助用于食管癌的术前、术后和晚期食管癌。2006年英国的Cunningham等人报道了MAGIC临床试验的最终结果。该试验组共503例食管下1/3以及胃食管交界部腺癌患者，其中围手术期化疗组采用了表柔比星、顺铂、5-氟，在术前与术后各行3个周期的化疗，5年生存率为36%，相较于单纯手术组的23%有显著差异[22]。

1.2.3 生物治疗和靶向治疗 生物治疗是继手术、放疗和化疗后发展的第四类癌症治疗方法，系利用和激发机体的免疫反应来对抗、抑制和杀灭肿瘤细胞。特别适用于多发病灶或有广泛转移的恶性肿瘤。基因靶向治疗肿瘤是一个融合了多学科多技术的全新医学领域，近年来出现了许多新的技术方法，适用于不宜进行手术的中晚期肿瘤患者。目前已发现人类表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)、细胞周期蛋白依赖激酶(cycl indepengdent kinase，CDKs)、活存素(Survivin)、低氧诱导因子-la(hypoxia inducible factor 1a，HIF-1a)等靶点与食管癌的恶性生物学行为密切相关。

目前正在研究或应用于临床中的靶向治疗药物包括西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼、曲妥珠单抗、贝伐单抗及帕尼单抗等，一些相关的临床试验都取得了积极的效果。Lorenzen等[23]报道前瞻性随机研究包括62例转移性食管鳞癌患者，其中32例接受西妥昔单抗加顺铂或氟尿嘧啶治疗，30例接受顺铂或氟尿嘧啶治疗;西妥昔单抗联合化疗组与单纯化疗组的疾病控制率分别为75%和57%，无进展生存期分别为5.9个月和3.6个月，总生存期分别为9.5个月和5.5个月;显示西妥昔单抗联合化疗安全，能较为明显的提高化疗疗效。Janmaat等[24]以吉非替尼治疗36例晚期食管癌Ⅱ期临床研究结果显示,除8例不能评价疗效外,部分缓解(PR)1例,稳定(SD)10例,进展(PD)17例,中位生存期为164 d;且发现女性鳞癌或表皮生长因子受体(EGFR)高表达的患者的疾病控制率显著增高。一项多中心研究证实了曲妥珠单抗用于对表皮生长因子受体2( HER-2) 阳性的胃食管交界癌的治疗可使患者获益[25]。Shah 等在一项Ⅱ期临床研究中发现贝伐单抗联合多西他赛、顺铂、5-FU 等治疗方案有效率为67%，中位生存期达到16.8 个月[26]。针对已知食管癌靶点的新药物有针对HER-2 的T-DM1 及抗血管生成的索拉非尼。随着相关研究的深入，食管癌相关的新靶点也相继被发现，如肝细胞生长因子( Hgf) 、间质上皮转化因子( Met) ，针对Met 配体作用的药物有Rilotumumab、热休克蛋白90 及猬抑制等[27]。

2. 食管癌的分子生物学研究

现代肿瘤分子生物学理论认为癌的发生主要是由于原癌基因激活或抑癌基因失活,造成细胞增殖周期失控而形成【28】。目前，己经发现食管癌的发生与许多基因的变化和染色体的异常有关，现做简要阐述：食管癌细胞周期调节基因:主要有MTsl、p53、eyelinDI、Rb、p16等。郑杰等[29]在21个原发性食管鳞癌癌组织中检测到6个有MTSI纯合性缺失，其中5个伴淋巴结转移，认为MTsl的功能失活是较晚的分子改变，在食管癌的演进中可能起重要的作用;食管癌生长因子及其相关基因:主要有EGF、EGF受体、c-erbB-2、src等。表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFR)在正常上皮细胞的生长与分化中起重要作用，c-erbB-2编码的蛋白与EGFR高度同源，二者均为跨膜酪氨酸激酶。EGFR和c-erbB-2基因扩增和蛋白过表达在食管鳞癌和腺癌中均较常见，而且c-erbB-2基因扩增和过表达也见于癌旁不典型增生组织及Barret粘膜，提示c-erbB-2基因的激活表达可能是部分食管癌发生中的早期事件【30】;食管癌凋亡相关基因:主要有Bcl-2、Bcl-xL、BaX等。Bcl-2定位于染色体18q21.3, 编码一种线粒体膜蛋白，能在各种正常细胞的激活和发育过程中表达，而不在成熟或走向程序化死亡的细胞中表达，因而具有抑制细胞凋亡的作用【31】。如其在不典型增生的食管粘膜过表达，随着癌变程度的加深，表达水平反而降低;食管癌粘附分子相关基因:主要有Catenins、Cadherins、lgG超家族等。E-Cadherin血(钙粘蛋白)位于人16q22.1是一种分子量为12OkDa的跨膜糖蛋白，它具有调节胚胎的发育，组织形成，维持组织结构完整性，参与细胞与细胞信息传递并在细胞粘附中起着至关重要的作用，在各种钙粘素分子中，其与肿瘤侵袭、转移关系最为密切，研究也最深入。最新发现的食管癌相关基因:COX2、FzE3、BMP6、SPRR3等。Zimmermann等【32】通过免疫组化发现172例食管鳞癌中有91%、97例食管腺癌中有78%表达COX2。COX2高表达可能导致肿瘤组织中PGEZ升高，参与肿瘤的发生和转移;Tanaka等【33】利用简并引物从人食管癌组织标本中克隆出frizzied(Fz)gene家族的一个新成员FzE3，cDNA编码574aa。FzE3特异性地表达于食管癌组织，尤其是低分化的食管鳞癌组织。

总之，食管癌的发生发展涉及多种基因的改变，这种改变既可以发生在基因组DNA上，也可以发生在mRNA上或是蛋白组学上。近年来，随着各种分子生物学技术的发展和应用，陆续发现了一些在食管癌中高频改变的基因，有些基因在食管癌组织中表达异常，甚至达到90%一100%的表达。因此，除了目前已知的食管癌相关基因外，还需要通过基因组消减杂交、实时荧光定量PCR以及基因芯片等技术从食管癌细胞系、癌组织及相应癌旁组织或正常食管上皮组织中筛选出与食管癌相关的新基因或差异DNA片段。

3中医对食管癌的认识

3.1中医对食管癌病因病机的认识

祖国医学无“食管癌”一名，但与食管癌症状相似的中医病名有“噎”、“噎食”、“噎塞”、“膈”、“膈塞”、“膈气”、“噎膈”等,其中“噎膈”一名,最早见于《济生方》。《内经》记载:“脾脉微急,为膈中,食饮入而还出,后沃沫。”说的是饮食进入后又吐出,伴有吐涎沫,很象食管癌的表现。《诸病源候论》中“噎膈者，饥欲得食，但噎塞迎逆于咽喉胸膈之间，在胃口之上，未曾入胃即带痰涎而出”与现代医学对食管癌临床表现的描述基本相符。《丹溪心法》记载:“其槁在上,近咽之下,水饮可行,食物难下,名之曰噎。其槁在下者与胃为近,食虽可入,食久复出,名之曰膈”。

对于噎膈(食管癌)的病因病机,各医家众说不一。早在《素问》记载:“膈塞闭绝,上下不通,则暴忧之病也。”认为噎膈的发生与忧思暴怒,气机郁结,津液不行有关。《明医指掌》称“:膈病多起于忧郁，忧郁则气结于胸臆而生痰，久则痰结成块，胶于上焦，道路狭窄，不能宽畅，饮则可入，食则难入，而病已成矣。《景岳全书·噎膈》中说:“酒色过度则伤阴,阴伤则精血枯涸,则燥结病于下。”景岳提出噎膈的发生与酒色过度耗伤阴血有关。徐灵胎评《临证指南医案·噎膈》说:“噎膈之证, 必有瘀血、顽痰、逆气, 阻膈胃气.”说明食管癌的发病是在全身正气虚弱的情况下, 复因情志不遂、饮食不节而致痰凝、瘀血阻滞于食管而发。朱丹溪认为“食味过厚，偏助阳气，积成膈热”，表明阳热气结导致了噎膈。陈无择在《三因极一病证方论·卷八》中指出“喜怒不常，忧思过度，恐虑无时，郁而生涎，涎与气搏，升而不降，逆害气滞……与五膈同，但此在咽嗌，故名五噎。”说明忧思郁怒导致气机郁滞，气滞或津停生痰，或瘀血内生，交阻于食道，妨碍饮食。李中梓提出“忧思悲恚则脾胃受伤，津液渐耗，郁气生痰，痰塞不通，气则上而不下，妨碍道路，饮食难进，噎塞所由成也”，指出痰是噎膈的重要病理因素之一。陈玉龙等[34]对近20年来公开发表的治疗食管癌的方药进行了分析, 结果显示用药频次较多的有补益药、活血化瘀药、清热药、化痰药、解毒药; 总体都以补药为最多,特别是补气药, 所占比例较大, 从而推论在食管癌发病过程中正气亏虚为主要矛盾, 与痰、瘀、热关系密切。

综上所述，情志抑郁、肝失疏泄、肝气郁结、气滞血瘀、阻于谷道或饮酒过频、喜食辛辣香热之物、燥热伤津、咽管干涩、日久瘀热停滞、瘀毒内结、食管狭窄、气机失畅、胃失和降而成“噎膈”之证。噎膈(食管癌)的发生是本虚标实,本虚是指阴阳两虚，表实是指气滞、瘀血、痰结。本虚是疾病的本质,贯穿疾病的始终,标实是在疾病的不同阶段派生的不同表现。是指阴阳两虚,肾水枯涸作为发病的基础,加上忧思暴怒、酒色过度、食味过厚等因素终至发病,发病后可见瘀血、痰结、气滞、津亏等表现。

3.2中医药对食管癌的治疗

长期以来,中医药在肿瘤治疗领域中发挥着独特的功效。

3.2.1辨证论治 辨证论治是中医学治疗肿瘤的主要方法刘福民[35]将晚期食管癌分为4 型论治：痰气互结型，治宜开瘀化痰、润燥消肿和胃降逆，方用锡类散、半枝莲、八月札、白花蛇舌草加减;血瘀气滞型，治宜活血理气、消肿解毒，方用皂角刺、白花蛇舌草、参麦散加开关散;痰毒内盛型，治宜清热解毒、涤痰通腑，方用五汁安中饮加减;气血两虚型，治宜扶正健脾、补益气血，方用六味地黄丸、开道散、猫胎盘、韭菜汁或冬凌草辅助抗癌。张书林【36】将31例食管癌病人分为气滞血瘀、痰湿凝结、气血两虚3型，气滞血瘀者治以理气化痰、启隔通关，痰湿凝结者治以燥湿化痰、宽胸启隔，气血两虚者治以养血益气、扶正固本，并自拟相应方剂，结果治后症状明显好转，进食咽下通畅，可进干硬食物，X线检查病灶减小，存活5年以上者6例。周岱翰[37]将食管癌分为4 型：痰气互阻型，治宜开郁降气、化痰散结，方用旋覆代赭汤加减; 血瘀痰滞型，治宜祛瘀散结、化痰解毒，方用血府逐瘀汤加减; 阴虚内热型，治宜滋阴润燥、清热生津，方用一贯煎合养胃汤加减; 气虚阳微型，治宜益气养血、温阳开结，方用当归补血汤合桂枝人参汤加减。王永炎[38]以病证结合的原理将食管癌的证候与临床分期相结合, 创新性地将其分为早期的痰气交阻型, 中期瘀血内结型, 晚期津亏热结型及终末期的气虚阳微型, 分别予启膈散以开郁化痰、润燥降气, 通幽汤以破结行瘀、滋阴养血,五汁安中饮以滋养津液、泻热散结以及补气运脾汤或温肾右归丸以温补脾肾、益气回阳, 这为临床应用及预后判断提供了准则和指南.周宜强【39】川则根据食管癌正虚邪实、胃失和降、食道狭窄的病机，治疗大法应重在益气温阳化癖、降逆导毒通下一，以使浊者降、清者升、邪气除、正气复、食管通，而不应拘泥于早期祛邪、晚期扶正的固定模式，有一定临床意义。陈玉琨【40】等田则将20例食管癌分为3型，属痰气交阻者，治以化痰理气，方用启隔汤;气滞血寮者，治以行气活血，方用通幽汤;属津亏热结者，治以养阴生津降火，方用五汁安中饮;属气微阳虚者，治以益气温阳，方用补气运脾汤。所有病人经上述辨证治疗后症状均有不同程度改善，存活1年以上。张代钊[41]将食管癌的突出症状与证候相结合, 归纳总结了食管癌的5大主症,即“噎-吐-痛-梗-衰”, 并且从“痰、气、瘀、热”论治噎、吐; 应用活血化瘀治癌痛; 运用降气化痰、活血软坚治梗阻; 以益气养血治衰竭, 临床具有较强的实用性.周春华等[42]将食管癌分为4 型：气痰互阻型，表现为食入不畅、吞咽困难、胸膈痞闷，常伴嗳气和隐痛，情志舒畅症状稍减轻，舌苔白腻、脉弦滑。采用开郁降气、化痰散结法;血瘀痰滞型，表现为吞咽困难、胸膈疼痛、痛有定处、饮食难进甚至食入即吐、面色晦滞、肌肤枯燥、大便秘结甚则坚如羊屎、小便黄赤、舌质暗红有瘀斑、苔白滑或黄腻、脉细涩。采用祛痰散结、化痰解毒法;气虚阳微型，表现为吞咽困难、饮食不下、神衰少气、面色晄白、形寒肢冷、面浮足肿、泛吐痰沫、溲清便溏、舌淡苔水白、脉弱。用益气养血、温阳开结法;热毒伤阴型，表现为吞咽不利、形体消瘦、五心烦热、口干咽燥、大便干、小便黄、舌质暗红、苔薄黄、脉细数。用清热解毒、扶正养阴法。曹志成[43]认为食管癌发病与痰瘀交结、脾肾亏虚有关, 在治疗方面, 先察其标本虚实, 抓住痰、瘀、虚这些主要病理因素, 辩证分为四型治疗: 痰湿内阻者,治宜健脾理气, 燥湿化痰, 以旋覆代赫汤加减;气滞血瘀者, 治宜理气化痰, 活血祛瘀, 以通幽汤化裁; 津亏血枯者, 治宜养阴生津, 补血润燥,以百合固金汤加减; 晚期食管癌气虚阳微者治宜健脾益气, 温阳散结, 以补气运脾汤加减等。

3.2.2中医的专方或经验方治疗食管癌其独特的优势，如：徐丽霞等[44]用丁香透膈汤(丁香5g，砂仁3g，生黄芪20g，白花蛇舌草30g，夏枯草20g，制半夏10g，制南星10g，生瓦楞子30g，急性子20g，蜣螂虫10g，制守宫10g，威灵仙20g，石见穿20g，露蜂房10g，全蝎5g，蜈蚣2 条)治疗晚期食管癌患者80 例， 治疗后症状好转72 例，病灶缩小或消失6 例，病灶愈合成类疤痕组织2 例;丁香透膈汤治疗后存活6 个月以上38 例，1 年以上28 例，2 年以上5 例，3 年以上2 例。李海舟[45]用紫醋粉(紫硇砂30g，牛黄10g，鲜地龙40g)治疗食管癌吞咽困难患者23 例，其中显效6 例，有效8 例，无效6 例，进展3 例，有效率为60.87%。李勇等[46]观察噎膈二号方(由生半夏、生姜、急性子、石见穿、代赭石、仙鹤草、莪术、水蛭、守宫粉等组成)治疗中晚期食管癌120例, 结果, 噎膈方治疗组对吞咽梗阻有效率为85.3%, 对癌性疼痛有效率为83.3%, 与放化疗组相仿; 对纳差消瘦的有效率达到82.7%, 高于放化疗组的67.6%(P