1.1 简介

瘙痒是一种感觉，这种感觉如果足够强烈，就会引起搔抓的欲望。瘙痒是最常见皮肤症状，不仅与许多皮肤病有关，也与皮肤外疾病有关。瘙痒的产生是一个复杂的、多因素作用的结果，中枢和周围神经系统都参与其产生机制。如何治愈慢性瘙痒是瘙痒患者和医生共同关注的问题。传统的系统治疗疗效极其有限，新的治疗方法正在逐渐出现。目前，在瘙痒信号传导和生理机制方面有了一些新的认识，这些新理念有助于找到对瘙痒更有效的治疗方法。事实上，瘙痒治疗方案的制定主要取决于对它病理生理机制的认识。关于瘙痒分型已经有很多版本，虽然都不尽完美，但是在临床上以Bernhard提出的分型最被认同。他将瘙痒分为：(1)皮肤性，指由皮肤机能失调引起的疾病，如银屑病、湿疹、冬季瘙痒病、疥疮和荨麻疹等;(2)系统性，指由体内疾病引发如原发性胆汁酸淤积性肝病、肾衰竭、何杰金病、红细胞增多症等，或者由一些多因子失调造成的代谢紊乱;(3)神经源性或神经病性，指由中枢或周围神经系统紊乱引起或者由神经压迫刺激引起的神经疾病，如脑瘤、多发性硬化、神经压迫或刺激如背部异常性疼痛、臂桡侧瘙痒等;(4)心理性;(5)混合性;(6)其它。

另外，有学者按照病理生理学特点将瘙痒分为：(1)皮肤源性瘙痒，指源于皮肤病如疥疮、荨麻疹等;(2)神经源性瘙痒，指中枢起源但无神经病理学证据瘙痒，作为神经化学活性的结果如阿片类肽物质在胆汁淤积症中的作用;(3)神经病理性瘙痒，指源于原发性神经性疾病的瘙痒如脑肿瘤;(4)精神性或心因性瘙痒，与心理异常有关，如寄生虫恐怖妄想症。

确定每种瘙痒症的独特通路，可以促使我们找到新的治疗瘙痒的靶标。因此，治疗策略就是根据瘙痒症不同发病机制选择治疗方法。瘙痒原包括引起瘙痒症的大量生物活性物质，除组胺(最早发现并已明确其机理的瘙痒因子)外，还有许多活性物质可以直接或间接的引起瘙痒，如蛋白酶类、胺类、神经肽类、阿片类、花生酸类、内源性香草素类、内源性大麻素类、生长因子以及细胞因子等。其中一些化学物质是通过肥大细胞释放的组胺起作用或者通过致敏介导瘙痒的源于表皮特化的C纤维发挥作用。

在系统治疗中，最经典的瘙痒治疗方法包括：H1和H2抗组胺药物治疗，它们对由组胺引起的瘙痒非常有效;阿片类受体拮抗剂可以有效抑制阿片类物质引起的瘙痒传递;多种抗抑郁药物能降低中枢神经系统的瘙痒;也有报道显示，抗癫痫类药物在治疗神经病理性瘙痒取得很好疗效;近年来，系统免疫抑制剂也被用于抗瘙痒治疗。

1.2 系统免疫抑制剂与瘙痒

免疫抑制剂主要用于治疗上述分类中的产生于皮肤的瘙痒或皮肤源性瘙痒，这种皮肤源性瘙痒在炎症反应时释放细胞因子和生长因子。事实上，皮肤内炎症在瘙痒过程中起主要作用，同时也应考虑上调和促进慢性瘙痒的神经源炎症的恶性循环。

用于瘙痒症治疗的免疫抑制剂主要包括：沙利度胺、环孢霉素、麦考酚酯，还有一些用于中重度银屑病的生物制剂。

沙利度胺可用于神经病理性或皮肤源瘙痒的治疗，这种药物作为免疫抑制剂已使用多年，它的免疫调节作用可能与抑制过度的肿瘤坏死因子-a(TNF-a)的产生有关。TNF-a不会直接引起瘙痒，但是作为促炎因子，在多种瘙痒性皮肤病中含量增高，因此这种药物的止痒作用是继发于抑制TNF-a。另一种可能是沙利度胺作为外周及中枢神经抑制剂。据报道，沙利度胺对结节性痒疹、HIV阳性的顽固性痒疹、对抗组胺药物及外用或皮损内糖皮质激素治疗无效以及对光疗无效的瘙痒症治疗有效。沙利度胺的剂量是100-200mg/日，或略多，2-3周内起效，治疗时间需持续数月。当然，这种药物的严重不良反应也应该受到重视，尤其是神经损害和致畸性。沙利度胺外周神经损害的典型特征是伤及对称性神经末梢伴有手足感觉异常、疼痛和下肢的感觉缺失。定期的感觉测试和剂量调整有助于防止运动神经功能紊乱。致畸性(特别是上下肢的畸形)是最严重的药物副作用。处于生育期的女性需用各种适当避孕措施和出生控制，严格监测防止怀孕。较轻的副作用有体重增加、镇静、便秘和性情改变等。

环孢素可以减轻瘙痒，如对特应性湿疹的止痒作用。它主要是对T淋巴细胞的强烈抑制作用，通过抑制细胞因子的分泌和增殖来阻止抗原免疫反应。这种抑制作用是通过对钙调神经磷酸酶的抑制作用来实现的，这种胞浆酶有促进多种细胞因子细胞核转录的能力，如IL-2、IFN-γ、粒细胞巨噬细胞刺激因子、IL-3、IL-4、TNF-a等。细胞因子如IL-2募集和激活T淋巴细胞可产生瘙痒，这也是免疫抑制剂如环孢素用于瘙痒症治疗的基本机制。最近，一系列系统的回顾性分析实验结果显示，系统应用环孢素对重症特应性皮炎治疗有效。经过两周的治疗后，病情严重程度呈剂量相关性缓解，这其中就包括瘙痒症。当剂量小于3mg/kg时病情严重程度会缓解22%，在剂量大于4mg/kg时则会缓解40%。同时，另一屁道显示有73%的患者会在终止环孢素治疗后24周内复发，有86%的患者会在9个月内复发。此外，环孢素还有引起肌酐增加，高血压，感染

及胃肠道症状等副作用。与儿童比较，不良反应和不耐受撤出事件在成人身上更容易出现，更可能与高剂量相关。

环孢素还被用于重型慢性荨麻疹的治疗，它的生物活性除了对T淋巴细胞的抑制作用外，还可以抑制嗜酸性粒细胞和肥大细胞脱颗粒。在持续至少8周的治疗后出现疗效。

用于器官移植免疫治疗的霉酚酸酯类已成为免疫抑制剂中的一个新成员。麦考酚酯在口服给药后很快以霉酚酸酯化形式被吸收，霉酚酸酯被水解为有活性的霉酚酸代谢产物。该产物可以有效、选择性的、可逆的抑制腺苷单磷酸酶，因此抑制了T淋巴细胞和B淋巴细胞中嘌呤的合成途径。淋巴细胞需要这一途径进行嘌呤的合成。而其它炎性细胞利用一个援救途径使霉酚酸有选择性的抑制淋巴结功能，减少对其它细胞的副作用。霉酚酸还能通过抑制白细胞的募集及抑制涉及内皮细粘附的淋巴细胞糖蛋白的糖基化而发挥其免疫调节作用。近来，霉酚酸已被证实具有抑制内皮前列腺素E2生成的作用，这样就可能降低器官移植后前列腺素E2触发的免疫应答效应。麦考酚酯可作为治疗中重度特应性湿疹的高效药物，剂量1g/日(每日2次)，服用4周，在第5周至第8周逐渐减为500mg每日二次或第一周每日1g，另外11周每日2g,未发现有严重副作用发生。麦考酚酯还可以用于治疗严重的小儿特应性皮炎。同时，麦考酚酯也被认为是治疗对组胺及糖皮质激素无效和需要强化瘙痒治疗的重症慢性荨麻疹的有效、安全治疗药物。但是，目前尚缺乏大样本对照实验依据。

因为细胞因子可引起瘙痒，应用于银屑病中的抑制细胞因子和T淋巴细胞的生物制剂在瘙痒治疗中起一定作用，尽管几乎所有的这些生物制剂有包括痒的副作用。依法利珠单抗是人源性的单克隆抗体，它能抑制通过LFA-1(白细胞功能抗原-1)介导的T细胞依赖性相关功能。特别是结合LFA-1亚单位CD11a，因此防止T细胞移出外周血管进入皮肤和防止T细胞刺激。与安慰剂对照，依法利珠被证实可以明显改善银屑病的瘙痒，显著改善重症特应性皮炎，虽然需要相关对照研究去证实它在特应性湿疹中的有效性和安全性。英夫利昔是一种结合和中和可溶性及受体结合性TNF-a的人鼠单克隆抗体，被认为是治疗与接触过敏有关的慢性重症特应性皮炎的有效药物。依那西普是一种人源性、可溶性TNF受体IgG1融合蛋白，可成功减轻顽固性红皮病相关瘙痒症状。

细胞因子与瘙痒的关系为我们提供了一种新的瘙痒治疗研究思路。同时，免疫抑制剂作为一种新的瘙痒治疗方法已经应用于慢性瘙痒患者。