瘙痒的调节：外周致敏和中枢致敏

5.1简介

伤害感受器致敏被确定为慢性疼痛的关键机制。致敏过程不但可以被外周组织炎症介质介导，而且可以由中枢神经系统直接放大伤害性信息的过程介导。在瘙痒中，研究主要集中在外周痒介质，这些介质能激活痒感受神经元，因此代表理想的治疗干预靶标。然而，在外周和中枢神经系统通过致敏调节疼痛和瘙痒的过程具有许多类似性，因此在疼痛致敏机制中的广泛知识可用于瘙痒研究及可能的抗瘙痒治疗。

5.2外周致敏

目前已确定了能激活和致敏伤害感受器神经末梢的许多内源性炎症介质。有趣的是，已证明炎症时释放许多经典的炎症介质如缓激肽、5-羟色胺、组胺和前列腺素，不仅能急性致敏伤害感受器，而且能激活瘙痒感受器。

炎症介质的复合效应因其相互作用而复杂化：已经知道各种介质联合的加合作用如前列腺素E2和组胺。而且，通过各种介质(其中蛋白酶活化受体2，PAR-2)致敏辣椒素受体TRPV1，这种方式致敏为交叉致敏的潜在机制提供了证据。

然而，即使介质联合的急性效应能解释初级传入神经纤维的致敏，但联系这些急性效应到病人的长期超敏性上仍是有问题的，因为在初级传入神经纤维上发生适应和快速减敏过程并脱敏。

因此，除了急性致敏，临床超敏性状态需要长效的结构变化。神经营养素不仅诱导急性致敏，而且能引起伤害感受器持久性的结构变化(芽生)。神经生长因子(NGF)在损伤和炎症组织中表达增高，激活伤害神经元的NGF受体酪氨酸激酶trkA触发和增强由多种机制传导的疼痛信号。

由增加的NGF引发的表皮神经纤维发芽不仅于发生于局部疼痛和痛觉过敏联合症状的女阴触痛 ，也发生于特应性皮炎。此外，还发现血清中显著升高的NGF和P物质与特应性皮炎疾病严重度相关。NGF的主要来源是角质形成细胞和肥大细胞。在瘙痒性接触性皮炎病人中发现神经纤维密度增加和局部NGF浓度升高。而结节性痒疹及银屑病瘙痒皮损中NGF和trkA免疫反应性增强。这些局部疼痛和瘙痒损害中的相似性表明对于疼痛和瘙痒在外周水平上存在神经发芽和致敏的类似机制。抗NGF策略已用于动物疼痛模型研究及疼痛病人身上。针对瘙痒的治疗性抗NGF方法仅在特应性皮炎动物模型使用。在这个模型中(NC/Nga鼠)表皮NGF表达增加。

已知NGF能上调神经肽，特别是P物质和CGRP。虽然对于NK1拮抗剂临床止痛效应还没有更多证据，但对于SP在啮齿动物中发现的一个重要作用是诱导疼痛和痛觉过敏。在人类中没有证据SP作为急性致痒原，但它可以通过使神经致敏及与肥大细胞长期反应而有助于瘙痒。在啮齿动物上已发现CGRP对伤害性感受器的致敏作用，但在瘙痒中的作用仍不清楚。有趣的是在NC/Nga鼠中(AD鼠模型)SP水平增高伴随CGRP水平降低。因为热和痛敏感性与CGRP水平相关，在痒模型中痛敏感性与痒敏感性负相关，由此推测CGRP对伤害感觉有优势作用，而SP对瘙痒呈优势作用。

迄今为止大多数关于神经营养因子在痒中作用资料表明痒与NGF有关。然而，脑源性神经营养因子(BDNF)，神经营养素3, 神经营养素4,和胶质细胞系源神经营养因子也是表皮内神经纤维的重要调节因子，涉及慢性瘙痒性疾病。

5.3 中枢致敏

伤害性神经性输入至脊髓即熟知的在脊髓使疼痛过程致敏被称为“中枢致敏”。这由触超敏性(触诱发痛)和点机械刺激(点痛觉过敏)组成。我们能区分这两型机械痛觉过敏。在一个创伤的未发生损害的周围，非伤害的接触刺激能感受为疼痛性的“触或刷诱发痛觉过敏”，或痛觉异常。虽然这个感觉是由有髓机械受体单位介导的，但它需要初级传入C-伤害感受器正在进行的活动。第二型机械痛觉过敏是在炎症中心的周围次级区域轻微疼痛刺激被感受为更强的疼痛，这型被称为点痛觉过敏。它不需要初级传入C-伤害感受器正在进行的活动。继发损伤后的这种疼痛可持续数小时，通常长于触或刷(轻触)诱发的痛觉过敏。在痒的通路中可观察到显著的类似的中枢致敏方式：在痒部位周围触或刷(轻触)诱发的痒，被称为“痒皮肤”。像触诱发痛，它需要初级传入纤维持续活动性，而且最可能被低阈值机械受体引发(A-β纤维)。在正常健康志愿者中行组胺离子电渗透法后于周围出现更强的针刺诱导的痒感觉，即“痒觉过敏”。

痒的中枢致敏能极大的改善我们对临床痒的理解。在中枢致敏条件下，正常的疼痛性刺激被感受为痒。这种现象已在特应性皮炎病人身上描述过，当在皮损内应用正常疼痛性电刺激时病人感觉为痒。而且在特应性皮炎病人上乙酰胆碱和缓激肽诱发痒而不是疼痛，这一现象表明在这些病人身上疼痛诱导的痒抑制可能损伤。

虽然在慢性疼痛病人上中枢致敏起主要作用，在特殊临床条件下痒中枢致敏的真正机制和作用还需探讨。应该注意的是，除了在试验诱导继发致敏现象之间的平行性外，在慢性疼痛和慢性瘙痒病人中存在对应现象。最近报道在患神经痛病人中，组胺电离子透入产生烧灼疼痛而不是纯痒，同样的方法在健康志愿者身上诱导的是纯痒。这个现象特别有趣，因为它证明了在慢性疼痛中脊髓对C-纤维输入产生超敏性。相反地，当应用正常疼痛性的电、化学、机械及温度刺激特应性病人损伤皮肤时，这些刺激被感受为痒，表明在慢性瘙痒中也存在对C-纤维输入的脊髓超敏性。在特应性皮炎患者非损伤皮肤的组胺皮刺试验所诱发痒并不强于健康对照。然而，当应用于皮损内时，痒程度增强并持续很久，而轴突反射性红斑小于对照。因此，在慢性瘙痒中，除了外周致敏，有证据表明还存在痒中枢致敏。

5.4神经病理性疼痛与神经病理性瘙痒

在痒和痛的中枢致敏的类似性上已产生了应用通常用于神经病理性疼痛的药物用于治疗瘙痒的方法。因此，至今虽然还没有对照研究，然而，不乏有趣的氨甲酰氮草，加巴喷丁及普瑞巴林成功报告。加巴喷丁及普瑞巴林抑制电压门控钙离子通道α2δ亚单位。加巴喷丁也被证明有效治疗神经病理性瘙痒，特别是臂桡侧瘙痒症和多发性硬化相关瘙痒。在皮肤和系统性疾病中加巴喷丁似乎改变痒的感觉及与神经损伤相关瘙痒。

神经病理性疼痛与神经病理性瘙痒组合存在于某些神经病，但很少研究两者关系：带状疱疹后神经性瘙痒显示神经病理性疼痛与神经病理性瘙痒的紧密联系，但缺少有关治疗意义上的资料。在瘙痒和疼痛通路中的中枢和外周致敏方面，未来的主要兴趣将联合皮肤病学家、神经病学家和麻醉学家的力量更加紧密研究神经病理性疾病如带状疱疹后神经痛，感觉异常性股痛及臂桡侧瘙痒症。