乙型肝炎病毒基因分型的研究进展(续)
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年,而C基因型乙型肝炎患者在随访期间HBeAg转阴率只有51.9%,且在第1、2年出现HBeAg转阴的仅占7.1%。随访期间两者发生肝硬化的机率也不同,B、C基因型分别为11.4%和32.4%,考虑为HBV B基因型的血清HBeAg转换率要比C基因型高,发生肝硬化机率比C基因型低,预后比C基因型好。Kobayashi等[13]对日本A基因型感染者研究发现,Ae亚型感染多见于ASC、急性肝炎、慢性肝炎及肝硬化患者,而Aa亚型感染多见于无症状携带者及慢性肝炎患者。

Devarbhavi等[14]对肝移植患者研究发现,移植后HBV复制活跃多发生于A基因型,较少发生于C、D基因型,HBV感染者出现肝脏炎症再发,多发生于C、D基因型,而少见于A基因型,认为此种情况有助于肝移植的诊治。

研究还发现HBV基因型与HCC相关。香港Chan等[15]通过对426例HCC患者进行分析,证实C基因型可增加患HCC的风险。Orito等[16]在日本一项研究发现,HBV B基因型HCC患者平均年龄为70岁,C基因型为55岁,即B基因型患者比C基因型患者发生HCC的时间要迟10年以上。Kao等[17]在台湾发现与B基因型相比,C基因型在肝硬化及50岁以上的HCC患者中比例较高,而B基因型与50岁以下,特别35岁以下的HCC相关,这与日本研究结果相矛盾。有学者提出可能与两地区不同的基因亚型有关。

日本HBV B基因型的亚型主要为Bj亚型,而台湾仅发现Ba亚型,Ba亚型在前C区、C区与C基因型发生重组,从5’端nt1740~1838和3’端nt2443~2485之间共606~746个核苷酸,重组区preC的核苷酸和氨基酸序列与C基因型有高度同源性,因此Ba基因亚型特性更接近于C基因型。

3.2 与抗病毒疗效关系 目前使用抗病毒药物主要有两类:干扰素与核苷(酸)类似物。国内外已对HBV基因分型与抗病毒疗效相关性作了大量研究。

已有研究认为,HBV基因分型与干扰素疗效密切相关。Wai等[18]对109例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者进行IFN-α治疗后,发现B基因型和治疗前HBV DNA水平与干扰素应答有关,B基因型对于干扰素诱导的HBeAg清除率比C基因型高。Erhardt等[19]对165例A、D基因型乙型肝炎患者进行普通干扰素治疗,两者对干扰素的持续应答率分别为46%和24%,且在HBeAg阳性和阴性中的比例相近,提出HBeAg状态不影响干扰素治疗效果,HBV基因型对干扰素疗效有重要的预测意义。

研究发现,HBV基因型与长效干扰素疗效也有相关性。Cooksley等[20]在聚乙二醇干扰素α-2a(PEG IFNα-2a)治疗慢性乙型肝炎的Ⅱ期临床试验中发现,B基因型患者的疗效比C基因型好。然而另一项PGE IFNα-2a治疗慢性B型肝炎的Ⅲ期国际、大规模、多中心临床试验结果则表明,基因型与疗效之间关系有待进一步证实,基因型A、B、C和D患者的疗效分别为52%、30%、3l%和22%,但仍显示出A型对聚乙二醇扰素疗效较佳[21]。Janssen等[22]在PEG IFNα-2b治疗慢性乙型肝炎的Ⅲ期国际多中心临床试验中发现:对HBeAg阳性的乙型肝炎患者进行PEG IFNα-2b治疗52周, HBeAg转阴率A基因型为47%,B基因型为44%,C基因型为28%,D基因型为25%,即B基因型患者的疗效比C基因型好,而A基因型患者的疗效比D基因型好。

对于基因型是否影响核苷(酸)类似物疗效目前尚有争议。香港学者Yuen等[23]用拉米夫定(LAM)治疗82例慢性HBV感染患者(B基因型17例、C基因型64例)发现,在24周及52周时HBV DNA下降的中位数、ALT下降的中位数、ALT复常率以及HBeAg血清转换率在B基因型组及C基因型组差异均无统计学意义,提示乙型肝炎基因型B、C不影响LAM的抗病毒疗效。日本的一个研究发现A、B、C三种基因型出现LAM耐药的机率没有什么区别,但是在Ba基因亚型出现LAM耐药的机率要比Bj高的多[24]。

基因型是否影响阿德福韦酯(ADV)抗病毒疗效,目前相关研究报道较少,也没有得出较一致的结论。国外Westland等[25]报道了ADV治疗CHB的Ⅲ期临床试验结果,来至亚洲、大洋洲、北欧、地中海国家及北美的694例慢性HBV感染者,包含了A、B、C、D基因型,ADV(每日10 mg)治疗48周后血清HBV DNA下降和HBeAg血清转换率在各基因型中差异均无统计学意义,认为HBV基因型不影响ADV的疗效。但他们并没有考虑到人种因素,因为不同人种的ADV药代动力学可能不同。Buti等[26]对54例拉米夫定耐药的CHB患者进行研究,其中28例单用ADV治疗,26例为拉米夫定加用ADV治疗,疗程平均30.4个月,发现D基因型是HBeAg转阴的独立预测因素之一。

HBV基因型是病毒为了适应宿主环境、长期变异进化形成的,笔者相信新的基因型和亚型将会不断被发现。至于基因型与亚型的流行病学特点、临床特点及与病毒变异、抗病毒疗效之间存在的相关性,目前部分研究结果还不一致或尚缺少说服力,这可能与样本量不多、入选偏倚等因素有关,有待更全面的研究证实。

参考文献(请将参考文献减至25篇以内)

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