关于乙肝治疗若干问题的理解_宜昌市中心人民医院方清

关于乙肝治疗若干问题的理解

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慢性乙肝抗病毒治疗问题，是网友、病友和医生们都讨论交流最热的问题，也是众多朋友急切要求我给出一个自己解读的热点问题。尽管本人才疏学浅，也还是勉强发表一些本人不太成熟的想法，供朋友们参考和指证，我想这也会促进本人认知的改进。

(一)中国乙肝防治指南是反映乙肝治疗决策最权威的一本文件，是每位中国肝病专科医生必须学习和参照的资料之一。指南本身是基于循证医学原则制定，符合循证医学的理念及基本特征：

(1)汇集了当今全世界范围内最可靠的医学科学证据为基础，经过科学评估给予不同可信级别的推荐意见供医生参考，指南是供专科医生学习和参考，用来指导专科医生医疗实践的工具之一。注意指南不能替代医生，也不具有强迫医生完全遵照执行的效力。

(2)循证医学，包括指南都还在初期发展阶段，也存在其局限性，尤其是它不能够回答所有的问题，只能回答目前已经开展了临床试验或已经有可靠临床试验已回答的问题，在乙肝治疗中，还有许多问题有待科学试验去回答，因而还有很多临床医生在采用的治疗意见，指南还不能给出评价，不能给出评价的治疗意见不见得是不科学的意见，只是需要今后需要有证据来检验。

(3)尤其是在中西方文化和医疗环境及理念上，西医理念是主张“做一双均码的鞋，适合所有人穿”，中医理念是“根据一个人，定做一双鞋给一个人穿”，虽然我们的理念更先进，且还有中医药瑰宝，但是在组织临床试验和进行科学论证方面却不如西医理念来的容易，中国医生的血液也就与西方医生血液不同，正是这方面的文化和理念差异，虽然乙肝病人绝大多数在中国而不是发达国家和地区，中国医生个体的具体临床经验也是其他地区的个体医生所难于启及的，一个中国医生看1个月的乙肝病人超过美国医生看一辈子的乙肝病人是很常见的，但是我们的思维和我们的个体化医疗理念及实践和缺乏科学试验的能力都导致拿出科学证据很难，从而形成目前指南内容主要是参考发达区域的临床试验的结局。

(4)正是因为科学是不断发展的，指南也是会不断更新的，科学证据的获得和去伪存真都是一个动态的过程。再次提醒一般病友，指南是供专科医生参考使用的，指南不是一成不变的死书本，医疗的决策必须在专科医生指导下进行，而不能是病人简单参照指南进行。

(5)循证医学强调最好的科学证据与临床经验及病人价值三者的最好结合。在当前，来源于我们国内科学证据比较缺少的特殊阶段，中国医生的临床经验和病人价值就尤显重要。所谓病人价值，那就是决策是否能够保证病人个体的最大利益，前提就是病人要能够承受的起，能够按医嘱长期坚持，能否通过长期坚持付出的代价值得获得的生活质量改善，而不是起到负面作用。

(6)循证医学强调终点指标作为医疗决策价值的重要性，弱化了中间指标。然而就乙肝而言，由于病程漫长，终点指标如病人是否发生肝硬化。是否出现肝癌，是否死亡，是否医疗成本-效益比例比较好等等问题都需要长期的实践才能被证明。因而在目前的乙肝指南中，采信的中间指标非常多，如是否HBVDNA转阴，是否e抗原转阴，是否肝功能正常，是否肝纤维化程度降低等等，通过这样一些中间指标与终点指标发生间接而不是直接联系，这就决定了目前乙肝防治指南中采信证据的质量整体偏低，过于重视中间指标或过于重视某一项干预措施就会给医疗干预留下很多潜在的风险。正是基于这个，目前如何实践好指南，不同的医生之间其实差异是非常大的。

(二)我对抗病毒治疗的个人实践体会和建议：

1. 抗病毒治疗不能彻底乙肝病毒或不能直接清除乙肝复制的模板或病毒“妈妈”，但是他是目前唯一能够被证明可以直接干预病毒复制的中间环节而发挥降低病毒负荷的治疗方式，在乙肝治疗中占据特殊地位，但不是唯一。作为乙肝防治的终极目的是：延缓肝硬化的发生，延缓病人死于失代偿期肝硬化的时间，以及延缓或减少病人发生肝癌或延长肝癌的生存时间，防治肝炎发作或严重肝炎死亡，提高病人的生活质量和生存时间(这句话其实暗藏歧义甚至可能导致乙肝病友过度担心;事实上并非所有人，而是只有少数比例的人会在有限生命中有机会发展至肝硬化或肝癌。我觉得强调这一点非常重要，也就是说并非所有慢性乙肝感染者不抗病毒治疗就一定会发展为肝硬化或肝癌;其次乙肝防治的终极目标，至少在当下的中国还需要补充一点，就是促进慢性乙肝感染者日常生活愉快，避免被歧视;)那么，除了抗病毒治疗以外，从病人的正确疾病认知和心理调整，乙肝社会歧视的消除，健康生活和行为方式干预，家人的预防干预和心理调整，肝炎发作时对症治疗，平日的中医药调养到出现肝硬化或肝癌时的各种治疗内外科治疗手段，甚至国家对医疗政策的调整等都有利于我们实现乙肝防治终极目标的方式。如果关注点只在抗病毒治疗一点上，置其他方式盲顾，那么也难于实现抗病毒治疗的本意。一句话，要用全局的观念出发来审视抗病毒治疗的作用和意义。

2. 抗病毒治疗在国内的开展存在许多难于解决的现实问题:

首先就是病人的依从性问题。

客观讲，治疗疗程长，药费贵，就诊不方便，容易发生耐药，且病人症状轻微，药物治疗还有不良反应等等，主观上，病人健康教育不足，心态调整不到位，普遍经济条件不佳，医患沟通不到位，医生们的观念也还往往存在不一致等等，都非常容易导致病人很难坚持长期的抗病毒治疗。可以说，作为医生，在我要给病人进行抗病毒治疗前，我就已经可以预计如果不下足功夫教育病人，绝大多数病人依从性肯定是不好，既然能够预见到这个问题，所以选择治疗对象和开始治疗的时机就必须做足准备工作，在确认病人依从性之后，才能在有监控措施保证前提下开展治疗，不然，中途而费的治疗是很危险的。我觉得我的担心不是多余的。

如上所言，我再次强调抗病毒治疗只是综合医疗干预乙肝的一个局部问题，是否推荐病人抗病毒治疗远非严格按照指南的抗病毒治疗指证严格操作，下个医嘱就可以的，必须谨慎再谨慎，需要医生和病人都有足够的耐心，需要审慎决策，一旦决策了，就是坚决的执行。执行力是决定和保证抗病毒为有益病人的关键，花点准备时间是很有必要的，也是必须的。

其次是治疗对象的选择和治疗药物的选择目前也存在不少争议。我就不列举争议了，简而言之，选好自己信任的医生，保持长期固定随访合作，是规范抗病毒治疗的关键，对于抗病毒治疗细节问题，作为病人很难有判别能力。作为医生，以病人依从性为首要考虑问题的出发点，对指南抗病毒治疗指证的最低门槛适当提高，以尽可能规避依从性不佳的抗病毒治疗潜在风险是有必要的。

我个人的具体做法包括：

1. 30岁以内病人原则不推荐抗病毒治疗，以观察病人自然病史变化为首要任务，除非病人已经出现慢性肝损的明显表现甚至肝硬化的表现，除非病人抗病毒的意愿强烈且有经本人确认具备长期治疗的依从性可能，主观愿意且客观能够承担风险者例外。这个阶段我的判断和意愿为弱，病人意愿为主。

2. 30岁至35岁阶段的男性，是否抗病毒治疗，我的意愿和病人意愿平等。我的意愿主要参考病人既往病程特征和家族背景特征，和影响病人依从性的各种因素评估，这存在很大灵活性。

3. 35岁-45岁阶段的所有人：这个阶段是我认为的乙肝最高危年龄阶段，也是病人最不能出事的阶段，都是家里顶梁柱。我会根据病人自然史，选择合适病人和治疗指证积极把握治疗时机，积极开展抗病毒治疗，这个阶段是是否抗病毒我的意愿为主，病人意愿为弱。

4. 45岁-60岁阶段：抗病毒治疗在我整个医疗干预中的地位会出现明显下降。具体处理意见如3)

5.60岁以上：抗病毒治疗的地位为进一步下调。

3. 抗病毒治疗药物的具体选择：这是个复杂问题，参考原则同指南，结合一定个人经验，我就不在这里累述无益。请选择好您的医生，信任和配合他，抗病毒治疗的专业技术对于专科医生并非很难的事情。参加本站文章《固定医生长期随访的重要意义》。

总之，一旦选择抗病毒治疗，以目前的药物，至少要做10年以上持续干预的思想准备和经济准备。因而，抗病毒治疗是好武器，但是是必须慎重决策使用的重武器，因为一旦开始，我们就必须和我们的医生一起战斗到底。

当然上述意见也不是一成不变，还需要根据具体医学的发展和医生包括我本人的认知能力不断提升而做出调整，但是这代表我目前的意见。

方清 2012-4-12

附：以中国乙肝病人抗病毒治疗依从性角度，提出我的抗病毒治疗视角

现在绝大多数的专科医生是严格按照中国乙肝防治指南要求按照指证积极推动及早抗病毒治疗，在医生们考虑抗病毒治疗决策之前，他们普遍是假设病人能够按照医嘱坚持长期治疗为前提给病人提供推荐意见，这样就可能获得指南依据的临床试验中报告的理想治疗结果和预后，这是采用的循证医学的第一条原则，即医生的决策必须是依靠能够获得的最佳最新临床试验结果证据为基础;但是相当多医生并没有充分重视指南以及循证医学决策的第二条和第三条，即结合医生的经验和病人的意愿，更少有医生能够执行循证医学要求的第四条，必须追踪医疗决策的实际效果反过来检验循证决策的效果;考虑到中国病人的经济承受能力，为了使抗病毒治疗在中国更加有推广性，我们的指南特意提出了大三阳和小三阳病人各自的停止抗病毒治疗的推荐意见，但实际上抗病毒治疗理论上是不能直接清除乙肝病毒复制模板的，那么理论上最好的结果是持续用药终身，始终抑制住病毒复制水平，从而延缓肝硬化的发生，有研究报告指出，若能够取得理想的抗病毒治疗疗效维持10年以上，少部分病人甚至可以出现表面抗原转阴的最佳结果。我非常认同，因为只要病毒复制水平始终维持低下，那么就可以通过肝脏细胞的新旧更替，逐渐减少病毒感染肝细胞的比例，肝移植中就是通过核甘酸类似物的使用，有效的延缓了供肝的乙肝病毒再感染时期，虽然不能彻底清除乙肝病毒，但是会维持免疫系统控制乙肝病毒于一隅的最佳结果。然而，请注意，能够在中国指南规定的最短抗病毒治疗期间(大三阳至少2年半，小三阳至少3年)，只有接近一半比例的病人可以达到最佳疗效(中点指标)，而且这部分病人一旦停药，半年-1年内病毒复燃的比例至少又在1半以上。医生们在建议病人抗病毒治疗时，往往会拿出效果最好的情况来鼓励或宽慰病人，而很少强调如果不是最好结局，那么会对病人的病程有什么影响，也很少来仔细交代或计算一个病人个体的风险概率和抗病毒治疗麻烦时会是什么样子，更少帮助病人计算和抗病毒治疗有关的医疗费用支出是多大，尤其是在发生耐药或病毒变异后追加检查与药物联合的费用又会是多大?医生门诊时间一般给每个病人的接诊时间很难超过8分钟，一般在5分钟之内，这个时间是不可能来结合病人具体情况来进行仔细分析和计算成本-效益比例的。想来大多数病人应该有亲身经历。

那么针对抗病毒治疗而言：

我和其他医生的分歧是：我首先就假定了一个普通草根病人在缺乏足够健康教育，医患沟通，建立稳定持久医患合作关系和进行结合病人个体的年龄病史风险计算，以及结合病人经济条件仔细盘算之前，就给病人按照乙肝指南的纳入标准进行抗病毒治疗，那么病人的治疗和随访依从性肯定是差的。

导致病人治疗和随访依从性差的原因，可能这里的资深战友自己会有体会，不然这里不会有这么多靠自己学指南，简单咨询医生，然后就敢拿本本主义精神来给自己和新战友推荐治疗方案，甚至指导换药意见的 “砖家”了，你们为什么不去自己的决策医生那里好好的定期随访，主动配合医生的工作，我真的很需要你们的答案。那么既然我已经假定绝大多数的病人长期定期随访和治疗的依从性不良，我就可以推测，如果在没有充分建立医患互信之前，我给予的病人任何医疗决策意见就都有可能冒被病人不执行的风险，在这些可能不被病友执行的决策意见中，对病人风险最高的可能就是需要长期密切且密集随访的抗病毒治疗方案决策，如果一旦病人失去控制，那么不论是自行停药或不定期复查，都将使抗病毒治疗的效果受损不说，还可能带来巨大负面影响，包括前功尽弃和医患信任度的丧失，甚至是将病人致予进退两难的境地。试问，有几个病人在接受抗病毒治疗之初，会想到后来自己竟然无力坚持呢?会想到换医生甚至自己给自己当医生呢?还不是两种最常见情况，其一经费或客观工作条件(如换地方工作)甚至缺乏健康教育轻敌等诸多原因导致不能维持固定医生的定期抗病毒随访管理，其实没有哪个医生希望自己的抗病毒病人失访，因为大家都知道失访的巨大危害，指南也是明确指出了的。

请注意，指南一般指出抗病毒治疗的第一步是病情评估阶段，一般观察至少3-6个月为宜(其实我现在的理解是，这个建议太重要了，不仅是需要评估病情，更重要的是利用这个时间来验证病人的治疗和随访依从性，来给时间于病人接受足够的健康教育)，但是请问有几位医生给足了您病情评估的时间以及给予了您足够的健康教育?

简单几分钟的交流，就决定了病人需要付出巨大经济代价和长时间治疗检查的痛苦代价，这样的决策本身是符合指南抗病毒治疗原则的，但是却是不符合循证医学个体化治疗原则的。

因为在做出如此重大决策时，病人往往并未充分掌握抗病毒治疗所需付出的代价和可能承受的失败风险的理解力。医生病人都一厢情愿的盼望向中彩票一样出现买中的情绪就开始踏上抗病毒之路，试问有多少病人弄明白抗病毒的道理和风险时是不是在已经上路之后，呵呵。

此外，抗病毒治疗难于坚持的原因还包括疗效不佳，一旦抗病毒治疗头3个月-6个月效果不佳，即便换药，联合用药或什么的，其实想在最短时间内取得最佳效果的可能性就已经微弱了，而且即便磕磕碰碰坚持，最终取得胜利，但是一旦停药，反弹的风险同样的远高于那些中奖获得最佳疗效的少数病人。所以一旦初期疗效不佳，意味着干预时机选择不好，就该主动放弃，保留经济实力，便于寻找下一次干预机会。

毋庸置疑的是，经济原因是导致抗病毒治疗不能够按照美国或欧洲指南推荐的需要长期或终身抗病毒治疗的关键原因，尤其是草根病人。

想想一个人月收入就算3000块钱，那么花掉必须花的钱，每年也就只能存1-2万块钱，还是准备买房子或结婚的钱或未来给孩子教育的钱，有多少人每年的闲钱可以支撑抗病毒治疗的药费，检查费，误工费还有看病的其他花销，中国指南推荐的2年半到3年的疗程所需经费就已经差不多达到完全抽干一个草根10年积攒闲钱的地步，如果一旦不能最短时间内取得最佳效果并且顺利停药(这部分人的比例请资深战友来告诉我，我没空查)，那么就会使病人(绝大多数病人)进退两难，继续吧，经费不支持，后退吧，心不甘前功尽弃，还可能惹来病毒反弹，肝功能异常。既然早知如此，何必当初?

因而我对年轻乙肝病友的建议是：

第一：对于不满25岁的年轻人，首先要沉住气让医生观察乙肝自然史，帮助实时计算未来的风险概率(别忘了，乙肝自然史明确的指出了至少55-65%的人一辈子不会受制于乙肝)

第二：利用这个阶段好好专心工作和生活，进行财富积累，试想一个接受抗病毒治疗的年轻人，在经济和心理的双重压力下，还能够专心事业和享受生活，可能吗?我们的人生不是为了一辈子抗乙肝;

第三，既然我们的经费条件只能够支撑有限的时间，我们为什么不能推迟抗病毒治疗的年龄，等到35岁，那时候经济条件也好一些了，医疗药物和证据也更加充分了，再抗病毒治疗也不迟啊，毕竟35-35岁，我们作为家庭和社会中坚，压力最大且最不能出事，此时不放心用抗病毒治疗增加保险系数，也不是不可以呀。反过来，如果35岁以前都很顺利的话，也许已经就是HBVDNA转阴，小三阳，肝功能正常，也没有抗病毒治疗的必要啊。

我的反对：

第一：我反对在抗病毒治疗之初就事先假定病人会一直坚持治疗和定期随访，并按照最佳效果的经济和风险评估作为最乐观分析假设的抗病毒治疗决策意见，

第二：我反对在病人还没有充分了解乙肝的常识和治疗的利弊及代价之前就开展的抗病毒治疗决策，

第三：我反对在病人还未通过至少半年的考核来评价病情及确定病人固定医生定期复查依从性建立之间就贸然决定的抗病毒治疗决策。即我反对在有证据确定乙肝病人的固定医生定期随访依从性之前，就建议抗病毒治疗;

第四：我反对中国普通草根阶层乙肝病人超出个人经费能力范围去盲目追求抗病毒治疗。

第五：我反对将抗病毒治疗作为对乙肝病人唯一有效药物的提法。

第六：在没有主动随访管理乙肝病人，获得抗病毒治疗效果反馈的条件下，我反对抗病毒治疗。

我的想法：

1. 抗病毒治疗之前必须通过足够病情评估和健康教育，在基本确定稳定随访管理关系之后，才会谨慎开展讨论。

2. 只有病友具有充分知情认识基础前提下，只有那些具有高危家庭背景和具有高危既往病史背景的人，只有那些实际经济条件能够支撑抗病毒治疗，抗病毒治疗才会被考虑。

3. 必须将有限的钱花在最需要做的事情或最值得花的时间阶段，这是因人而异的，在病人没有自己努力学习，了解乙肝尝试和风险之前，我不会给予病人具体治疗建议有关问题的直接答复。

乙肝控制要趁早并不等于抗病毒治疗要趁早

乙肝控制要趁早，但绝非采取抗病毒治疗也要趁早。现在不少年轻乙肝病友正在被误导着过早开始抗病毒治疗，这是非常危险且有害的，开始抗病毒治疗年龄越小，意味着病人不能长期坚持的风险越大，意味着抗病毒治疗的适应人群范围被过度扩大，这也是药物滥用的具体表现!

目前一个值得大家注意的现象是，在中国抗病毒治疗有关研究中，病人的平均年龄是在30岁左右，而大陆以外，包括香港，台湾，美国等，抗病毒研究中病人平均年龄却是在40岁以上，足足比国内晚10年。这是个非常值得深思的问题。

我推荐的趁早控制乙肝的具体内容包括：

(1)趁早学习乙肝常识和有关看病技能，避免上当受骗才觉悟;

(2)趁早找到您信任的好医生，趁早接受定期随访管理，开始的越早，越有利于您的自然病史个体化监测，就越有利您的医生及早判断您的预后风险，这也是趁早判断是否您需要药物干预的前提;

(3)趁早控制乙肝，就是要趁早采用非药物干预方式来减少乙肝病程进展的各种不利外部诱因;

(4 )强调：趁早控制乙肝不等于趁早进行抗病毒药物治疗。年轻病友或有生育要求病友需谨慎考虑，不要贸然决定使用;但对于需要抗病毒治疗病友，在必须采取抗病毒治疗时，切不可忽视抗病毒治疗，尤其是已经明确有进展性肝纤维化或肝硬化，且具备乙肝高危家族背景的病友，抗病毒治疗至关重要。