病毒性肝炎与肝癌的关系

原发性肝癌是人类常见的恶性肿瘤之一,全世界每年新增50万～100 万病例。5年死亡率超过90%。其中半数以上的病例在中国，在非洲亚撒哈拉沙漠地区发病率也很高，研究确认, 原发性肝癌与乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒感染密切相关，50%-80%以上的肝细胞癌因持续的乙型肝炎病毒感染所致，大约25% 由于持续的丙型肝炎病毒感染。北京地坛医院肝病中心陈京龙

一、病毒性肝炎与肝癌的关系

目前全世界约有3.5亿慢性乙型肝炎病毒携带者，亚洲人群乙型肝炎病毒携带率为8%一15%，我国慢性乙型肝炎患者中，经过慢性的过程，约25%一40%最终发生严重的肝硬化或合并肝癌。乙肝病毒(HBV)感染与肝细胞癌(HCC)发生之间存在密切的关系，证据主要有两点，慢性HBV感染区与HCC发生区有极大的相似之处，在低HBV感染的区域HCC的发病率也比较低，反之亦然。另外80%HCC患者都伴有HBV的感染，无论这些患者是否生活在高HBV感染的地区，在他们的血液中多检测到了HBsAg和抗一HBc阳性。一项研究提示，原发性肝癌患者乙型肝炎病毒感染为86.22 % , 单纯病毒性肝炎中乙型肝炎病毒感染为85%，乙肝病毒感染者患肝癌的危险性是非感染者的13.52倍。另一项对肝癌高发区持续长达8 年多的研究提示，HBsAg 阳性组年平均肝癌发生率为177.29/ 10 万, HBsAg 阴性组为69.53/ 10 万,表明乙型肝炎病毒与肝癌发生密切相关。丁型肝炎病毒为一种缺陷的RNA病毒，具有乙肝病毒的外壳，有学者认为与肝癌发生有一定关系。

原发性肝癌患者的丙肝病毒感染率为11.73 -19.7%,单纯病毒性肝炎中丙肝病毒感染率为3%，可见丙型肝炎较易发生肝癌，丙肝病毒感染者患肝癌的危险性是非感染者的5-7.06倍,国外资料显示丙肝病毒感染者患肝癌的危险性是非感染者的11.5倍。分子流行病学调查表明,中国和南非肝癌患者血清中丙肝病毒的核糖核酸(HCVRNA) 阳性率为20.3 %～23 %，丙型肝炎每年肝癌发生率0.87 %,约10%至15%的慢性丙肝患者，20年内会慢慢转化为肝硬化，当中约有1%至4%最终会转化为肝癌。从丙肝病毒感染到肝癌的发生,一般在20～25 年。

乙肝病毒与丙肝病毒混合感染者发生肝癌的危险性是非感染者的32.46倍。可见二者混合感染对肝癌发生的危险性远高于两者单独感染的效应之和。

有研究提示甲型、戊型、庚型肝炎与肝癌无明显相关性。

二、乙肝病毒病原学指标与肝癌的关系

于1991—1992 年间，中国台湾地区3653 例血乙肝病毒表面抗原阳性且丙肝抗体阴性的乙肝患者，评价血清中乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)水平与发生肝细胞肝癌风险的关系，结果，肝癌的发生率随HBVDNA水平的升高，其相关性增加，从HBVDNA 水平〈300拷贝/ml 的108/10万 ( 人·年)， 增至HBVDNA 水平〉106拷贝/ml的1152/10万( 人·年)。国内总结了51篇关于HBV感染与原发性肝癌关系的文献。结论，HBV感染与原发性肝癌呈高度相关，其中HBsAg、Anti-HBc-IgM 与原发性肝癌的关联程度最高，其次为Anti—HBc，HBeAg与原发性肝癌的关联程度高于Anti-HBe，Anti-HBs为防止肝癌发生的保护性因素，病毒复制活跃者发生原发性肝癌的危险性较大。一项4个地区的基因研究提示，原发性肝癌中，乙肝病毒B基因型占21.3%,C基因型71.3%,B与 C基因型混合感染5%，其中B基因型的亚型全部为B2型,C基因型的亚型有C1、C2、C5等三型。

三、乙型肝炎病毒致肝癌的机理

(一)乙型肝炎病毒致肝癌的机理

1. 研究发现,HBVDNA整合到人肝细胞DNA中可致癌变，整合在HBV 感染的早期阶段发生，整合过程会引起细胞DNA 缺失、染色体的重排、整合的靶序列和染色体部位发生插入和缺失变异。整合的最重要效应可能是发生诱变，促发肝细胞癌的发生。

2. 肝癌可能与肝细胞的炎症坏死和再生有关。肝炎病毒感染导致肝脏损伤后伴有持续的肝细胞增殖,细胞增殖加速, 可引起一系列获得性DNA 异常,进而抑制凋亡,促进肝细胞恶性转化,同时细胞增殖加速也容易使DNA 突变得以保留并迅速克隆性扩张,最后导致肝癌的发生。

3. HBV 的X 基因在肝癌的发生中起重要作用，它之所以被称为x是因为它的功能目前还不确定，近年的研究表明,该基因是肝炎病毒的转录因子,可调节许多宿主和病毒的基因,其产物具有强烈的反式激活活性和抑制抗癌基因P53 的功能。

4. 老年肝细胞癌(HCC)的研究发现,表面抗原转阴性，血清免疫性抗体出现后仍可以发生 HCC，其机制有待进一步深入研究。

(二) 丙型肝炎病毒致肝癌的机理

1. HCV 核心蛋白在体外有致癌作用。核心蛋白可以调节基因转录及宿主细胞的增生和凋亡。在转基因鼠模型,丙肝病毒核心蛋白可诱发肝腺瘤。

2. 丙肝发生癌变,均有肝硬化的基础.HCV 通过引起肝硬化,造成肝细胞异型增生而间接导致HCC。

3. 肝癌的机制，也可能与HCV序列变异逃避免疫识别而获得持续感染有关。与HBV 不同,HCV 是一典型的RNA 病毒,未发现其基因组或片断可整合入人肝细胞。

4.同时感染HBV 与HCV 对HCC 的发生可能有协同作用。在分子机制上，HCV有抑制HBV复制和释放的作用，而HBV的复制也能抑制HCV的复制，可能的解释是HBV, HCV作用于致癌过程的不同阶段，HBV启动致癌过程，而HCV则促进该过程的发展。

四、病毒性肝炎致肝癌的预防措施

预防肝癌的发生，首先要防治病毒性肝炎。乙型肝炎发生及发展的预防措施主要为防止母婴传播，预防手术或血液传播及接种乙肝疫苗，慢性肝炎的早期抗病毒治疗及预防肝硬化很重要，可以减少肝硬化及肝癌的发生率。丙型肝炎现阶段没有疫苗，故需防止母婴传播、预防针刺注射、输血、手术污染及性传播等丙型肝炎感染途径，对于慢性丙型肝炎，早期予干扰素及利巴韦林抗病毒及预防肝硬化治疗尤为重要。肝癌的高危人群包括某些慢性肝病，有肝癌家族史者，肝硬化患者，应定期对这些人群开展B超及血清甲胎蛋白(AFP)的监测，时间间隔以3个月较好，同时予有效的抗病毒治疗。因肝炎病毒之间，病毒与黄曲霉毒素之间有协同致癌作用，故预防应多途径、多方位兼顾进行。