临床上应与颗粒细胞瘤，播散性豆状皮肤纤维化病透明细胞棘皮瘤，黑色素瘤等鉴别。

1.隆突性皮肤纤维肉瘤 细胞成分多;核大且有轻度异形，分裂象较多。进行性增大直径超过2～3cm者则提示恶性纤维性组织细胞瘤，或隆凸性皮肤纤维肉瘤，应切除活检。

2.结节性痒疹 好发于四肢伸侧，多发而大小一致，不会增到很大瘙痒明显而无刺痛常与虫咬有关，组织病理雾皮疣状或乳头状样增生，真皮内不见增生胶原纤维及组织细胞。

3.皮肤平滑肌瘤 颇似皮肤纤维瘤但有疼痛感，组织病理检查见肿瘤由纵横交错的平滑纤维束组成。胞核居中，呈杆状，两端钝圆肌纤维束间常有胶原纤维。在HE染色下，两种纤维不易区分，但用Verhoeff-van Gieson染色，胶原纤维呈红色而肌肉呈黄色;如用Masson三色染色，胶原呈绿色，而肌肉呈暗红色。

4.本病还需与恶性黑瘤结节性黄色瘤、瘢痕疙瘩鉴别。