脱敏治疗进展(1)

摘自李明华主编《哮喘病学》

第三十二章 特异性变态反应疫苗治疗

第一节 概述

脱敏治疗进展的内容都有哪些呢?特异性免疫治疗(specific immunotherapy)又称为脱敏疗法(desensitization)或减敏疗法(hyposensitization)。1997年WHO根据多年来对特异性免疫治疗机制的了解和临床疗效，提出了新的术语即特异性变态反应疫苗治疗(specific allergy vaccination ,SAV)。SAV是在临床上确定过敏性疾病患者的变应原后，将该变应原制成变应原提取液并配制成各种不同浓度的制剂，经反复注射或通过其它给药途径与患者反复接触，剂量由小到大，浓度由低到高，从而提高患者对该种变应原的耐受性，当再次接触此种变应原时，不再产生过敏现象或过敏现象得以减轻。

1911年Noon & Freeman开始试用SAV(当时称为脱敏疗法)来治疗花粉症，至今已有90余年的历史，此后逐渐改进治疗方法，并用于治疗其它变应原引起的各种过敏性疾病。70年代后期John's Hopkins大学著名变态反应学家P.S.Norman曾倡议不再使用脱敏或减敏等名词，推荐用变应原免疫治疗(allergen immunotherapy)的名词。在过去的几十年里，由于该疗法可能激发严重的过敏反应以及吸入糖皮质激素治疗哮喘有了较好的疗效后，SAV一度曾受到冷落。近年来随着对吸入糖皮质激素疗效局限性的认识，SAV的疗效得到重新评价，其在治疗过敏性疾病的地位重新得到WHO的肯定。

研究表明，包括哮喘病在内的过敏性疾病是由于免疫应答中Th1/Th2的比例失衡和其它一些因素综合引起的。免疫治疗可以通过调节过敏性疾病的细胞免疫应答和体液免疫应答，干扰Ⅰ型变态反应的自然发展进程，同时也可预防发生新变应原的变态反应发生以及防止由过敏性鼻炎发展到哮喘。SAV是迄今为止对过敏性疾病进行病因治疗的最直接方法，主要用于变应性哮喘、变应性鼻炎、花粉症、过敏性皮肤病和蜂毒过敏症等Ⅰ型变态反应性疾病的防治。

欧洲变态反应和临床免疫学学会(EAACI)分别在1988年和1992年较为全面地总结了近年来SAV的研究进展，肯定了SAV对变应性哮喘具有预防发作和病因治疗的双重意义，且疗效持久，副作用少。我国上海用粉尘螨治疗变应性哮喘、异位性皮炎和变应性鼻炎已有20余年历史，共治疗了200万人次，成人的有效率达70%，儿童可达80%。1997年日内瓦WHO变应原免疫治疗工作组会议，公布了WHO立场文件(Allergen immunotherapy :Therapeutic vaccines for allergic diseases),成为全球变态反应疾病的治疗指南。由于变应原的标准化有了很大进展，会议决定把变应原浸液(allergen extract)改称为变应原疫苗(allergen vaccine)，纳入药品管理和注册范围。1997年柏林国际变态反应研讨会明确指出了SAV的适应症、开始治疗的最好时机和疗程。全球哮喘防治创议(GINA)也把SAV归入治疗规范之中。

由于采用高纯度、高免疫原性和低变应原性的标准化变应原制剂，加上治疗方法的改进以及非注射途径的应用，使SAV的疗效逐渐提高和更为安全，成为目前哮喘病缓解期治疗中的重要措施之一，在目前以吸入糖皮质激素等抗炎药物和支气管解痉剂为主的哮喘治疗方案中占有一席之地。

瞻望21世纪的SAV，将围绕以下四方面进行研究：①变应原基因免疫治疗：通过DNA疫苗将微量变应原基因导入体内，使机体产生持久的免疫反应;②重组变应原治疗：利用基因工程技术重组变应原的抗原蛋白进行免疫治疗，可为变应原疫苗的商品化提供物质保障;③突击免疫治疗、口服或舌下免疫治疗的研究;④对SAV在哮喘患儿的特应症早期运用干预性治疗的可行性进行研究。

第二节 SAV的免疫机制

随着对变应性哮喘发病机制的深入研究，确立了“气道慢性非特异性炎症”为其基本病理特点，以Th1/Th2细胞比例和功能失衡为主要免疫学改变。变应原通过粘膜被抗原提呈细胞如B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和朗罕氏细胞识别而捕获，发生免疫应答。在血液中和发生变态反应的部位转向选择性Th2淋巴细胞应答，而特异性Th1淋巴细胞亚群的数量则减少，活性也降低，使Th1/Th2 比例失衡。以后出现一系列节链反应，Th2淋巴细胞亚群分泌前炎症细胞因子，如IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、GM-CSF。其中IL-5主要引起嗜酸粒细胞活化和增生，而IL-4和IL-13活化B细胞，使之增殖、分化并大量合成特异性IgE抗体。产生的这些细胞因子可促使肥大细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等炎性细胞在气道炎症部位增生、募集和活化，释放组胺、白三烯、毒性颗粒蛋白、粘附分子和趋化因子等活性物质，导致慢性气道炎症反应。

SAV对变应性哮喘的作用机制至今尚未清楚。早期的研究重点集中于循环抗体和效应细胞，先后提出了“封闭抗体理论”、“抗体竞争理论”等学说。目前的研究表明，特异性抗体和效应细胞的变化可能是由于变应原疫苗对T细胞的作用，调节Th1/Th2的平衡，分泌不同的细胞因子所产生的结果。故目前对其机理的研究，主要集中于免疫治疗对T细胞的作用及由此引起的一系列细胞因子的变化。

一、对Th1/Th2细胞平衡的调节

研究表明，SAV的作用机制在于调节Th1/Th2的平衡。奏效的免疫治疗可以观察到血清IL-4的减少和IFN-γ的增多，显示Th2功能的下调和Th1功能的上调。免疫治疗使Th1/Th2应答“正常化”，将选择性Th2应答扭转成Th1应答优势，从而使IL-4和IL-5分泌减少，还可显著降低单核细胞中IL-4 mRNA与IL-5 mRNA表达。与此相反，血清中IL-2、IL-12和IFN-γ水平则显著上升，单核细胞的IFN-γmRNA表达也明显上升。IFN-γ的升高可引起IgG4合成增多，而IL-4的下降可抑制IgE的合成，IL-5的下降可抑制嗜酸粒细胞在局部的增生、活化和聚集。研究表明，在IL-12+细胞和IL-4+细胞之间有一个相对应的关系，即IL-12+细胞增多伴IL-4+细胞减少，反之亦然。而IL-12+细胞和IFN-γ+细胞则呈同步关系，即IL-12+细胞增多伴IFN-γ+细胞增多。在变应性哮喘的SAV中可以观察到，经治疗后血清IL-12+细胞、IFN-γ+细胞的增多和IL-4+细胞的减少。

从大量的SAV实践中，可以不断地观察到许多有关变态反应标志物的变化与症状轻重以及临床疗效呈正相关。这类变态反应标志物很多，如常用的特异性IgE和IgG4水平、炎性细胞的黏附、趋化和活化程度、炎性介质释放以及Th1和Th2分泌的细胞因子的水平等等。

目前仍有争议的是引起Th1和Th2转变的“开关”机制。决定Th1或Th2应答的因素包括变应原的性质、剂量以及变应原提呈细胞的性质等。低剂量变应原被B细胞或树突状细胞提呈，有利于Th2反应，而高剂量变应原被巨噬细胞处理和提呈，有利于Th1应答。使用不同的佐剂和方法修饰变应原在变态反应中亦很重要。目前仍不能肯定的是这种调变究竟是变应原-特异性Th2/Th0免疫细胞“无能反应”的不应答性，还是造成变应原-特异性Th2/Th0免疫细胞的凋亡，或是由于Th0/Th1细胞的特殊亚型上调，即“免疫偏离”的结果。目前研究结果更支持“免疫偏离”的学说。

二、对变应原-特异性IgE、IgG的影响

在SAV中，变应原-特异性IgE血清浓度开始上升，随后逐渐下降，并持续数月。对花粉过敏患者进行SAV，季节性变应原-特异性血清IgE的升高被抑制，并可降至无临床意义的水平或正常范围。这是由于SAV导致IL-4分泌的减少，从而抑制了B细胞合成IgE。

SAV可以引起血清总IgG和变应原-特异性IgG水平的升高，特别是的IgG4升高，其机制可能与诱导 B细胞产生抗体类型由IgG向IgE转换有关。由于IgG可以竞争性的阻断变应原与肥大细胞表面IgE的结合，从而避免了肥大细胞的激活和炎性介质的释放，防止支气管哮喘的发作，即所谓的“阻断抗体”学说。研究发现血清变应原-特异性IgG的增高与临床症状的改善呈正相关，故血清变应原-特异性IgG的增高可以作为判断SAV效果的重要标志。研究还发现只要给予合适的变应原剂量就可以促使血清中总IgG和特异性IgG水平的升高，但当升高至一定水平后，即使再增大变应原剂量，血清中IgG水平也不会继续升高。

随着单克隆技术的应用，先后发现了血清中IgG的多种亚类。在SAV开始的前三个月左右，血清中增高的IgG亚类主要是IgG1和IgG4。多数学者认为在SAV中起阻断作用的主要是IgG4，IgG4的增高与临床症状的改善呈正相关，而与IgG1无相关性。同时观察到在SAV中，血清IgG4和血清变应原-特异性IgE之间呈负相关，即在血清变应原-特异性IgG4升高时，血清变应原-特异性IgE水平就下降。提示SAV可能通过调节IgG4/IgE之间的比例，从而抑制变态反应的发生。

三、对免疫效应细胞的影响

SAV可以抑制炎症细胞的聚集、活化和介质释放。研究表明，SAV可以引起局部肥大细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞数目减少。此外，随着临床症状的改善，其周围血嗜碱粒细胞和肥大细胞的组胺释放能力和对变应原的敏感性均下降，即所谓“细胞脱敏”现象。这种“细胞脱敏”现象及体内组胺释放因子的高低与临床症状、特异性支气管激发试验的速发相和迟发相反应均有良好的相关性。推测SAV对炎症细胞的影响亦可能继发于对Th1/Th2细胞平衡的调节。

除以上机制外，SAV还可诱发以下免疫现象：①可使抗原递呈细胞产生“递呈偏离”现象，纠正哮喘患者的免疫反应偏离;②不同程度地影响黏附分子、趋化因子和炎症前细胞因子等的产生;③降低气道上皮组织的生物反应性。总之，SAV的机理是错综复杂的，其对免疫系统的调节亦是复杂的和多重性的，有待于我们进一步探索。