本文摘自：李明华教授主编《哮喘病学》——人民卫生出版社第二版

本文仅供临床医生参考，患者不要自行用药

抗过敏药物对儿童过敏性鼻炎哮

喘综合症和过敏性哮喘的药效学研究

由于第一代抗组胺药物如苯海拉明、扑尔敏等具有较强中枢神经抑制作用，不能大剂量用于过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘治疗，故在早年有关抗组胺药物治疗过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘疗效评价中，除了儿科医生外，大多数内科医生持否定态度。随着第二代和第三代抗组胺性抗过敏药物问世，许多医生试用较高剂量抗组胺性抗过敏药物治疗成人过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘，结果证实较高剂量抗组胺药物在过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘治疗中有较好疗效。因此临床医师特别是变态反应科医师和儿科医师采用抗组胺性抗过敏药物防治儿童过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘在逐年增加，其临床疗效(特别是对过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘儿童全身过敏症状改善)也逐渐得到了许多临床医生认可。近年来许多医生对第二代和第三代抗组胺性抗过敏药物治疗过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘药理机制进行探索，发现奏效机理除与剂量有关外，还证实这些新型抗组胺药具有拮抗组胺以外抗过敏作用，这些抗过敏作用主要包括：①通过影响粘附分子表达来抑制气道内炎性细胞趋化和浸润;②通过稳定肥大细胞和炎性细胞膜来抑制释放炎性介质;③拮抗白细胞三烯、血小板激活因子等其他炎性介质。以上抗组胺性抗过敏药物多种抗过敏作用是其治疗儿童过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘有效主要药理机制。由于采用抗组胺性抗过敏药物防治儿童过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘使用剂量通常要比治疗过敏性鼻炎剂量大1-2倍甚至更多，加上近年来发现某些第二代抗组胺药物有较为严重心脏毒副作用，因此目前已经很少用非索非那定和阿司米唑来治疗儿童过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘。由于经济因素，我国某些地区和基层医院仍然经常使用酮替芬、西替利嗪和氯雷他定防治儿童过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘。目前第三代抗组胺药物如非索非那定、左西替利嗪和地氯雷他定也已经开始在我国用于儿童过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘防治。由于第三代抗组胺药物在防治过敏性鼻炎哮喘综合症、过敏性鼻炎、过敏性哮喘和腺样体肥大中疗效好，副作用大大减少，使我们增强了采用抗组胺药物治疗儿童过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘的信心，临床应用越来越广泛。抗组胺性抗过敏药物防治儿童过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘临床药理机制主要有以下三个方面。

一、气道抗炎作用

抗组胺性抗过敏药物气道抗炎作用已逐渐得到了药理学家、变态反应学家、儿科学和呼吸病学专家承认，在给过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘患者进行过敏原支气管激发试验之前，服用氮卓斯丁、西替利嗪等第二代抗组胺性抗过敏药物，除可抑制过敏原诱发速发相过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘反应外，还可抑制迟发相过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘反应和降低气道高反应性，由于迟发相过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘反应和气道高反应性均是儿童过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘主要特征，又均是判断气道炎症存在与否重要指标，从而提示了抗组胺性抗过敏药物具有抑制气道炎症作用。近年研究证实氮卓斯丁、左西替利嗪等抗组胺性抗过敏药物还可抑制气道内嗜酸细胞趋化和浸润，进一步提示这些抗组胺性抗过敏药物具有拮抗气道变应性炎症作用。

第二代和第三代抗组胺性抗过敏药物拮抗气道炎症药理机制是复杂，除与直接拮抗组胺有关外，还发现了许多新免疫药理学机制，如拮抗其它炎性介质(白细胞三烯、PAF、5-羟色胺等)、抑制肥大细胞/嗜碱细胞、嗜酸细胞释放介质、抑制某些细胞因子如粘附分子表达等作用。临床研究证实氮卓斯丁可双相抑制速发相过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘反应和迟发相过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘反应。虽然氮卓斯丁药理作用尚未完全阐明，但多数作者认为其是一种具有抗气道炎症性质药物。酮替芬属第二代抗组胺性抗过敏药物，但其作用已大大超出拮抗组胺范畴。已知酮替芬可以抑制肥大细胞/嗜碱细胞、嗜酸细胞、巨噬细胞和中性粒细胞释放介质，其机制可能与酮替芬抑制这些细胞钙离子内流有关;酮替芬还具有拮抗白细胞三烯和血小板激活因子作用;研究证实酮替芬还可抑制细胞膜磷脂酶A2活性，从而抑制炎性介质合成。西替利嗪和左旋西替利嗪除具有抑制嗜酸细胞激活、趋化与释放介质作用外，还可抑制粘附分子表达，提示了这些抗组胺性抗过敏药物具有抗炎性质。

总之，许多新型抗组胺性抗过敏药物在儿童过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘治疗中所表现出抗炎作用可能是其治疗过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘奏效主要机制，因此这些新型抗组胺性抗过敏药物抗炎作用可能为过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘治疗提供了新途径。

二 、支气管扩张效应

早在50年代Hirxheimei等就发现给轻中度过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘患者使用扑尔敏后可以产生支气管扩张效应，此后许多研究相继证实了许多第一代抗组胺药物均具有程度不同支气管扩张效应，近年来许多作者认为这些抗组胺药物解除气道通气障碍机理除与阻断H1受体而导致气道平滑肌痉挛松弛有关外，还可能与其气道抗炎作用有关, 其气道抗炎作用机制可能与阻断胆碱能受体、 拮抗包括组胺在内多种炎性介质和肥大细胞膜保护作用有关。由于第一代抗组胺药物支气管扩张作用较弱，而中枢神经系统抑制作用又限制了这些药物不能加大剂量使用, 致使这些早期抗组胺药物在过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘治疗中没有取得预期疗效。虽然在60年代初期发现了Cemastine 支气管扩张作用较强，但与同期进入临床β受体-激动剂相比， 其支气管扩张作用就显得微不足道了。因此在60年代就根据第一代抗组胺性抗过敏药物治疗成人过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘研究结果作出了抗组胺性抗过敏药物治疗过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘无明显疗效结论。尽管如此，30年来临床上仍经常有抗组胺性抗过敏药物治疗儿童过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘取得良好疗效报道，许多儿科医生多年来也一直沿用扑尔敏、非那根等第一代抗组胺性抗过敏药物治疗儿童过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘。

20世纪80年代以来，随着重新提出了运用新型抗组胺性抗过敏药物治疗儿童过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘，许多研究者对第二代和第三代抗组胺性抗过敏药物对人类支气管扩张效应进行了探讨。组胺支气管激发试验可作为检验新一代抗组胺性抗过敏药物对气道平滑肌选择性和扩张效应提供帮助。在组胺支气管激发试验时给予抗组胺性抗过敏药物治疗，通过计算抗组胺性抗过敏药物拮抗组胺倍数来获得抗组胺性抗过敏药物支气管扩张效应。根据此原理Holgate等曾给过敏性过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘患者单次口服非索非那定180mg(当时并没有发现高剂量非索非那定可以诱发心脏毒性)时可纠正组胺诱发FEV1降低，可35倍拮抗组胺。氮卓斯丁和息斯敏分别可50倍和17倍拮抗组胺。研究还提示，若想有效地阻断气道H1受体，必须使用较高药物浓度。以上结果证实新抗组胺性抗过敏药物可以较可靠地阻断组胺对气道作用，但对于临床来讲，这些实验远远不够，因为过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘发病机制中涉及到多种炎性介质，所以应在近似过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘发作过敏原吸入激发试验诱发过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘反应中检测抗组胺药临床作用才更有临床意义。研究已证实多数抗组胺性抗过敏药物可以明显缓解由过敏原诱发支气管痉挛，提高支气管收缩刺激阈值，如非索非那定、左西替利嗪、氮卓斯丁等与剂量相关支气管扩张效应接近吸入β2-受体激动剂。结合这些药物抗炎效应，可以认为抗组胺性抗过敏药物在治疗儿童过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘中可能比β2-激动剂具有更积极意义，其在防治过敏性过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘中地位日趋重要。

三、对过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘患者全身过敏性体质改善

临床研究发现，许多抗组胺性抗过敏药在防治儿童过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘时，仅在全身使用时有效，而吸入给药时则临床疗效并不明显或无临床疗效，因此有医生认为抗组胺性抗过敏药防治儿童过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘机理可能与改善了过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘患者全身特应性(Atopy)体质有关，这种情况在过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘儿童表现更为突出，这可能与过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘儿童特应性素质往往较为明显(儿童过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘往往伴有过敏性鼻炎和湿疹)有关，近年来我们初步临床研究证实，在连续服用较大剂量左西替利嗪三个月以后，可以降低过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘患儿周围血嗜酸细胞数目,并可以增加尿中组胺浓度，提示了左西替利嗪等具有改善过敏性鼻炎哮喘综合症和过敏性哮喘患者全身特应性体质作用。