结缔组织病相关性肺动脉高压的病因迄今尚不明确，其发病机制可能与以下因素有关：①肺血管痉挛收缩，如：雷诺现象，在受到寒冷、缺氧等刺激时，引起肺小动脉痉挛，肺血管阻力增加，此虽为可逆性病变，但反复肺血管痉挛收缩导致肺组织缺氧损伤;②肺小动脉管壁内膜及中层纤维化增厚，导致管腔狭窄;⑤严重肺间质纤维化，导致肺血管床减少;④肺小动脉栓塞，尤其当存在抗磷脂抗体时;⑤肺小血管炎;⑥在局部影响肺动脉张力的血管活性介质紊乱，如血栓素A2(收缩血管)与前列环素(扩张血管)比例失衡。

不同结缔组织病中肺动脉高压具体发病机制可能各不相同，如部分系统性硬化症(SSc)的肺动脉高压与雷诺现象有关，并未合并肺间质病变，说明肺血管痉挛收缩及管壁内膜中层增厚在系统性硬化症继发肺动脉高压发病机制中起重要作用;而多发性肌炎/皮肌炎(DM/PM)的肺动脉高压多与肺间质病变有关，与雷诺现象无明显相关;干燥综合征(SS)及系统性红斑狼疮(SLE)中，除小血管痉挛、内膜增厚等因素，肺小血管炎亦起一定的作用，肺动脉高压发生在系统性红斑狼疮急性活动时多由血管病变所致。