瘙痒和疼痛的相互作用

1.1介绍

瘙痒和疼痛是两种明显不同的感觉，有各自特征性的神经反射模式：疼痛时会出现肢体缩回反射，瘙痒时则会挠痒。有趣的是，临床上观察到减轻疼痛的措施可能诱发瘙痒，例如，蛛网膜下腔注射阿片类药物可能诱发瘙痒的出现。

机体对疼痛和瘙痒的急性行为学反应可以非常好地保护机体的完整性;但是在病理情况下，慢性疼痛和慢性瘙痒却使患者遭受折磨，而没有明显的益处。目前，人们对于瘙痒和疼痛的发生机制还了解甚少。

1.2 痛性刺激和非痛性刺激对瘙痒的调控

人们都有这样的生活常识，瘙痒可以因挠痒动作本身所引起的疼痛感而减弱。痒感被痛性刺激所抑制已经为许多实验证实，包括热痛、机械痛和化学痛。痛性电刺激可以在超出电刺激区域250px范围内减轻痒感，提示中枢性机制的参与。最近的研究表明，伤害性热刺激和挠抓对痒感的的抑制要强于伤害性冷刺激。与这些研究结果相一致，在辣椒素引起的机械性痛觉过敏的继发区域内，瘙痒感受到抑制。这种由辣椒素引起的伤害性受体的中枢效应与高浓度辣椒碱破坏大多数C纤维末梢(包含传递痒感的神经末梢)所致的神经毒性作用不同，后者在神经末梢再生之前，消除了作用区域内的痒感。

疼痛可以抑制瘙痒，反之亦然，镇痛效应可以减轻对瘙痒的抑制，使痒感增强。这种现象尤其多见于蛛网膜下腔应用μ-受体兴奋性阿片类药物时，目的是治疗疼痛，但却诱发同节段出现瘙痒。如果我们理解了μ-受体兴奋剂可以诱发痒感，就不难理解μ-受体拮抗剂在实验性瘙痒模型和临床胆汁郁积型病人中治疗瘙痒的作用。值得注意的是，在胆汁郁积型患者中，用纳洛酮治疗瘙痒时，会出现疼痛及回缩样反射，提示发生了内源性阿片类物质的上调。相反，在动物实验中，k受体拮抗剂使痒感加强，同一系列的实验中证实，k受体激动剂减轻胆汁郁积性瘙痒，以及人类和灵长类μ-受体兴奋剂诱发的瘙痒。这种新的治疗理念已经在慢性瘙痒患者中得以成功验证。

1.3 表皮中的阿片类受体

虽 然人类对于阿片类药物对脊髓和中枢神经系统的影响已经研究了几十年，但皮肤局部产生阿片类物质的论断却是一个新的发现。在发现皮肤内存在外周性阿片类受体 以后，研究外周性镇痛作用成了一个新的究方向，但是对阿片类药物镇痛以外效应的研究仍然很少。皮肤内能产生内源性阿片类物质如β-内啡肽的发现，最终促进了其它方向研究的开展，包括对毛发生长和色素沉着的控制，以及对伤口愈合和皮肤分化的控制等。我们正在开始了解是哪一种刺激如大麻受体受到兴奋等引发的表皮内阿片类物质的释放，这些活动又怎样控制皮肤生长和分化、炎症及神经兴奋性的调控。

1.4 瘙痒和疼痛的初级传入神经纤维

过去人们认为，伤害性感受器低水平级的兴奋引发瘙痒，而较高频的兴奋产生疼痛。支持此理论的证据是皮内注射高浓度的致痒剂组胺可以产生疼痛。如果要解释瘙痒和疼痛的不同，不能以伤害性感受器的放电频率不同来解释。必需先假设致痒物质选择性兴奋一个独特亚类的C纤维而产生瘙痒。研究发现这些C纤维属于机械刺激不敏感型伤害性感受器，它们对组胺电离子渗入的浓度反应与患者的瘙痒评分相平行。与此相反，最常见的C纤维类型，机械-热伤害性感受器(CMH或多觉伤害性感受器)对组胺或者不敏感，或者仅有微弱反应。这些感受器不能解释皮内注射组胺引起的长时间瘙痒。

只有少数几个介质能导致组胺非依赖性瘙痒，例如前列腺素(PG)、5羟色胺或乙酰胆碱。在正常皮肤中最常见的致痒因子的致痒效能按强弱排列依次是：组胺>>前列腺素E2>乙酰胆碱 = 5-羟色胺。前列腺素E2的反应局限于机械不敏感型伤害感受器的一个亚类，并且在此类感受器的感受区域内也对组胺有反应。与此相反，对组胺不敏感的机械不敏感型感受器，对前列腺素E2也不敏感。所有机械敏感型感受器也对前列腺素E不敏感。因此，组胺和前列腺素E2通过激活相同的机械不敏感传入神经纤维而产生痒。

借助于PgE2的 致痒效应将组胺敏感型化学感受器激活，人们发现了与痛觉传导通路全然不同的特异性痒觉传递通路，从而又激起对疼痛和瘙痒关系的强烈争论。然而，对组胺敏感 型的感受器也对至少一种致痛物质敏感，如辣椒素。辣椒素既可诱发疼痛又可激活瘙痒传导通路的观察可以用疼痛对瘙痒的中枢抑制作用来解释。另一方面，在人 类，辣椒素的表面应用也可以引起瘙痒[28]， 因此辣椒素不能被看作是单纯的致痛物质。正因为这种不明确现状，传递痒的神经通路被称为“痒选择性”。最重要的是，辣椒素这种致痛物质激活的瘙痒神经元并 不与已发现的组胺敏感型中枢神经元所提示的痒的“标记线”传导假说相抵触。然而，最近以猴子为实验动物所得实验结果却质疑特异性组胺敏感型脊髓投射神经元 的存在，但该结果仍然提示存在两条独立的痒觉传导通路，一条能被组胺激活，另一条则被(致痒)黎豆荚毛所激活。

在 早期用木瓜蛋白酶所作的研究中，除证实存在不同的痒觉传导通路之外，还发现瘙痒在没有轴突反射潮红的情况下可以单独被诱发。并且，瘙痒可以被弱的电刺激在 没有轴突反射潮红的情况下所诱发，进一步提供了瘙痒感觉可以与皮肤血管扩张分别存在，因为电刺激与瘙痒感觉之间有较长的时间间歇(>1秒)，Ikoma等人提示C纤维可能是传递痒的神经通路。因此，C纤维中电刺激阈值低于机械敏感型伤害性刺激阈值的神经纤维只能传导痒，但不能导致轴突反射潮红。

黎豆荚毛(发痒黧豆)的刺刺入人类皮肤可以引起与组胺同等程度的剧痒。机械反应型多觉性C纤维传入神经元通常被看作是单纯的伤害性感受器，但在猫身上可以被黎豆荚毛(发痒黧豆)激活，引发瘙痒，根据最近的一篇文章，这种伤害性感受器也可以在灵长类动物[38]身上导致瘙痒。多觉性C纤维传入神经元是人类皮肤内最多的一种感受器，并且被证明与持续性轴突反射潮红无关。这与相关的黎豆荚毛(发痒黧豆)导致瘙痒产生却不伴有广泛性轴突反射潮红的研究结果相一致。

已 知黎豆荚毛(发痒黧豆)的刺可以激活大量多觉性伤害性感受器之后，我们面临的一个主要困惑就是，怎样解释这些神经元如果被热或搔抓所兴奋，就可以抑制痒的 产生，但如果是被黎豆荚毛(发痒黧豆)的毛刺所兴奋就可以诱发痒的发生。我们还需要进一步的研究来揭示，表皮局部的刺激所引发的特异性空间激活模式是怎样 在局部和脊髓传递的：局灶性兴奋小部分传入神经可能减弱周围抑制，这已经被用来解释非常局限性刺激所诱发的瘙痒[44]。这一理论与点状机械性、热和电刺激可以引发痒的现象相吻合。

虽 然可以描述一条特异性的神经传导通路解释组胺诱发的瘙痒，但是，发痒黧豆所诱发的瘙痒却极可能涉及经典的伤害性感受器。瘙痒和疼痛的特异性之争看来可能是 纯学术的，只有神经科学的科学家才真正感兴趣，但是，对于慢性瘙痒的患者，确认哪些皮肤内介导瘙痒感觉的神经元却至关重要。因此，研究不同类型初级传入神 经纤维的结构和染色模式的实验研究在人类非常有必要性，它们将促进对疼痛刺激和瘙痒刺激在表皮内被处理过程的理解。