在过去的几年中，有数量相当可观的文献资料阐述了有关表皮具有感觉能力的新观点。1,2表皮是一个感觉组织，因此出现了很多关于表皮和感觉神经元之间密切联系的研究。在某些情况下，这些联系如此紧密，以至于有人提出突触样通讯假说。结构学证据证实了这一设想。3此外，表皮细胞表达许多类似于神经元细胞表达的受体。这些受体大多与钙通道相关联，钙通道的激活可导致细胞内钙浓度升高，这与信号转导、细胞兴奋性以及神经递质的释放有关。在感觉神经元中，这些受体涉及识别环境刺激如机械刺激、渗透压、温度和化学刺激并由此转化为电信号。在表皮细胞表面出现的这些受体可使表皮细胞感知相同类型的刺激。因此，由于表皮细胞表达刺激感受的分子成分及其信息传导分子成分，表明表皮可能是皮肤内信号整合的第一步。根据这一假设，皮肤刺激和化学介质会首先被表皮细胞感知，此后，可能会或不会被传递到神经末梢，从而激发动作电位。动作电位会进一步传导至中枢神经系统，我们便可意识到刺激的存在。

对于神经源性、神经病理性或心源性瘙痒，即使呈现出解剖学定位，痒觉是直接由中枢神经系统大脑产生的信号的结果。4这一现象可于连接髓质板层I到丘脑的脊髓丘脑束5中的抑制瘙痒的痛觉通路活性降低时出现。6相反，皮肤源的瘙痒，称为皮肤源瘙痒，更容易发生于位于皮肤的外周刺激。事实上,有力证据表明，瘙痒特异性神经元在结构和功能上不同于痛觉通路的神经元。6外周性瘙痒的初级传入神经大多是无髓鞘的，机械不敏感的，组胺能C神经纤维。而且，我们应该清楚，它们可以被称为致痒原的多种生化介质激活，如组胺是最为熟知的致痒原。5,7这些纤维常可到达表皮的基底层和基底层上。有趣的是，瘙痒涉及神经-表皮突触样连接激活或致敏感受瘙痒的神经元。表皮细胞激活感觉神经元的机制至今仍不十分明了。据最近发表的资料记载，ATP可能是参与者之一。8ATP可由角质形成细胞传播而诱导钙波传入邻近的细胞以及感觉神经元轴突。细胞内钙浓度升高可致敏痛觉感受器及痒觉神经元。这便可以解释两个系统的广泛重叠。而且，由于瘙痒是建立在瘙痒感受器的活动和介导疼痛的痛觉感受器活性降低的基础上，9痒可由痛觉通路的分子如神经激肽和辣椒素诱导，4,9-11由此推导表皮与瘙痒联系密切。的确，瘙痒原可致使涉及疼痛传递的神经肽释放如P物质(SP)和降钙素基因相关肽(CGRP)。12一旦被瘙痒性神经元释放，它们便与神经性和非神经性的皮肤细胞表面的相应受体结合，这些细胞又反过来释放致痒原，由此形成一个正反馈循环。10,13此外，在特应性皮炎(AD)的病人上，有害刺激如热、搔抓或介导疼痛的神经肽，并不能抑制通常可以抑制的瘙痒。14相反，在AD患者的皮损中，致痛原如缓激肽，5羟色胺或SP可转变成潜在致痒原。12这些论著有力的支持了表皮本身可作为瘙痒调制器的观点，尤其是因为它们表达了多种与瘙痒有关的神经肽介质和受体。1,2,15

众所周知, 以相当剂量组胺进行皮内注射可引起瘙痒。特异性组胺受体参与组胺诱导的瘙痒，此受体在人类与鼠类存在差异。16在人类中组胺H1和H2受体似乎在瘙痒的病因学中更为重要，7,10而在鼠类中瘙痒更多涉及组胺H1和H4受体。17这些受体尤其是组胺H1受体表达于外周神经元表面。18令人吃惊的是，它们还表达于人类角质形成细胞。19，,20因此，受到刺激后由肥大细胞、嗜碱性细胞和血小板释放的组胺除激活感觉神经元外还可激活角质形成细胞。事实上，被释放的组胺导致多种效应，如水肿、红斑还有瘙痒，这便支持被直接激活的不仅仅是痒感受器的理论。的确，在AD患者中，抗组胺药(H1受体阻断剂)并不能永远阻断瘙痒，12,21提示除组胺外，还有其他介质参与瘙痒形成。角质形成细胞参与瘙痒形成，或许可以解释为什么组胺H1受体拮抗剂对严重瘙痒起效甚微。22此外，还可以解释为什么AD患者或有皮肤损害的患者在重复性机械刺激或搔抓后会感到强烈的瘙痒，而在正常皮肤这些刺激通常会降低瘙痒的程度。14

神经肽在皮肤生理学，皮肤功能以及疼痛信号转导的调节中发挥重要作用。16,23它们还参与瘙痒的调节。痒感受器接收到组胺刺激信号后释放SP。另一方面，SP又刺激肥大细胞使他们释放组胺。24如此，在肥大细胞和痒感受器之间便形成一个正反馈环，从而使募集的细胞数量增多。角质形成细胞也可产生和释放组胺，25SP26和表达它们的特异性受体。19,27,28由于位置关系，角质形成细胞是最先受这些这些交流所影响的，而且它们有可能参与其中。同样，有研究表明被SP刺激的角质形成细胞会产生SP，而这种分泌能力将有助于进一步传导和增强刺激的信息传递，直至肥大细胞。26此外，SP可激发皮肤释放一氧化氮等致痒原，它们可增强SP诱导的瘙痒相关反应。29有趣的是，前面我们所说的参与瘙痒反馈环的神经激肽受体，在AD患者的皮肤中存在过表达，这可能与顽固的瘙痒有关。30这一发现印证了SP在瘙痒形成中的地位。

CGRP可抑制瘙痒，而非加重瘙痒，因为它可增强SP诱导的瘙痒潜伏期。31然而，这一介质在瘙痒性疾病皮肤中过表达，提示了它可参与瘙痒调节。另一方面，当缓激肽与表达于感觉神经元的缓激肽B2受体结合后，便成为介导疼痛的介质。尽管如此，它也可以通过诱导肥大细胞释放组胺来诱导瘙痒。缓激肽还可结合角质形成细胞，促进SP、CGRP和前列腺素E2释放，32从而增强皮肤神经末梢包括痒感受器的敏感性。

血管活性肠肽(VIP)在美克尔细胞有强烈的表达，而在其它表皮细胞却没有表达。33这一神经肽参与血流调节、汗液产生，此外还存在抗炎特性。34但是，一些资料对此存在争议：在一些病理情况下，VIP释放增加会导致皮肤肥大细胞释放组织胺，从而介导局部炎症反应。33在一例水源性瘙痒症的病例报告中也阐明了VIP在瘙痒中的作用，水源性瘙痒症是一种与接触水相关的瘙痒性皮肤疾患。有关这一罕见疾病的免疫组化研究表明除表皮细胞过表达的VIP外并未发现其它神经肽紊乱。这一发现有力的证实了皮肤与大脑的关系，以及表皮细胞在瘙痒中的作用。

炎症介质如TNFα、前列腺素、白三烯和白介素仍被认为会降低痒感受器的刺激阈值，但其所涉及通路仍不十分明确。很多病例报告指出，表皮细胞是必须考虑的。例如，注射IL-2可通过激活组胺能神经元诱导瘙痒，但它亦可激活缓激肽相关的神经元，以此增强缓激肽通路。35角质形成细胞仅仅弱表达IL-2受体。36尽管如此，已经有文献阐明，至少在T细胞中SP刺激可促进IL-2释放。37因此，由于角质形成细胞强表达SP，可影响角质形成细胞的细胞因子便可通过IL-2的介导来调节瘙痒。相反，IL-4过表达鼠可自发形成瘙痒性炎性皮肤疾病，而在AD患者的皮损中可发现IL-4的mRNA表达增强。38此外，钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司可有效抑制瘙痒并降低皮肤中的IL-4mRNA水平。38,39结节性痒疹的病人神经纤维中发现IL-6存在，并且IL-6在瘙痒性银屑病患者的角质形成细胞中也存在过表达。40IL-31在AD患者表达增加，它可诱导实验鼠产生皮炎和严重瘙痒。41据报道，花生四烯酸衍生物，如前列腺素E2,42白三烯B443和血栓烷A244，可通过降低痒感受器的刺激阈值而介导瘙痒。由于这些分子的拮抗剂可抑制SP诱导的瘙痒，因此支持它们在瘙痒形成中的重要作用。SP注射后引起白三烯B4和前列腺素E2在角质形成细胞中浓度增加也在某种程度上解释了这一点。43

神经营养因子除了在皮肤神经的生长、存活及再生方面起重要作用外，也在产生皮肤瘙痒的多维联系中发挥作用。45神经生长因子(NGF)可由肥大细胞、角质形成细胞、美克尔细胞，46成纤维细胞和神经末梢表达。在受损皮肤中，NGF存在过表达，它作为一种炎症介质启动传入C纤维的急性致敏。NGF结合于外周神经元，可使致痒原如SP、CGRP及瞬时受体电位香草样受体1(TRPV1)表达上调，它诱导肥大细胞脱颗粒，此外还发现它作为治疗药物使用时可诱导瘙痒产生。10因此，释放NGF的角质形成细胞可刺激痒感受器。由于组胺可通过激活组胺H1受体而促使人角质形成细胞产生NGF，NGF的这一能力就显得十分重要。47此外，在AD、48结节性痒疹49以及银屑病50患者的瘙痒性皮损中发现NGF水平升高。

蛋白酶活化受体(PAR)是一种代谢性G蛋白偶联受体，可由传入神经纤维和角质形成细胞表达。在AD患者皮内注射PAR-2激动剂如胰蛋白酶或激肽释放酶可导致强烈瘙痒，而无组胺浓度升高。这一现象非常有趣，因为它提示这些受体通过它们自己的通路在瘙痒的病理生理中发挥关键作用。的确，有文献已经阐明AD患者的角质形成细胞中PAR-2表达上调。51因此可以推测蛋白酶有可能激活角质形成细胞而随之刺激痒感受器。

TRP通道传导感觉被认为可能是一种痒感受器，它们对温度敏感，并广泛表达于感觉神经元和表皮细胞;而瘙痒是一种温度敏感性的感觉，这意味着此通道是大脑-皮肤双向连接。10,52TRPV1是TRP家族中最著名的受体。它是非特异性阳离子通道，一旦被激活便可导致神经元去极化并诱发动作电位，伴随神经肽和致痒性细胞因子释放。53自从发现它在结节性痒疹患者的角质形成细胞中存在戏剧性的过表达后，其在瘙痒中的作用便受到关注。54其后，又有人发现组胺反应性感觉神经元也表达TRPV1，这便进一步证实它可参与瘙痒还有疼痛形成的作用。11在这些痒感受器中，特异性TRPV1拮抗剂阻断TRPV1可抑制组胺刺激诱导的钙离子内流。55因此，TRPV1的作用发生在组胺受体诱导瘙痒的下游。TRPV1可被从辣椒中提取的辣椒素激活，但大量的称为内源性香草样物的内源性物质，可激活TRPV1或至少可使其敏感性升高。这样，暴露于内源性香草样物便可激惹瘙痒发生。在这些分子中，花生四烯酸乙醇胺是一种内源性大麻素，与大麻素受体(CB-R)结合后具有镇痛和抗瘙痒活性。这一特性是很有意义的，因为CB-R刺激后产生的瘙痒抑制会伴随神经肽消耗，如同在TRPV1被强力激活之后发生的现象一样。56角质形成细胞可能参与这一现象，因为它们也表达CB-R;角质形成细胞活化释放镇痛b-内啡肽和抗搔痒神经肽如阿黑皮素原。57因此，角质形成细胞与疼痛和瘙痒有密切关系，调节这些通道的因子可相互影响。所有这些新发现都支持处理疼痛的TRPV1通道与瘙痒之间，以及表达TRPV1的表皮细胞和痒感受器之间存在紧密联系。

因此，角质形成细胞可能在激活及致敏痒感受器方面发挥重要作用。尽管产生组胺的细胞如肥大细胞和T细胞在这一过程的初始是非常重要的，但表皮细胞却十分明确的属于信号通道，它可以导致瘙痒，尤其是角质形成细胞中转瘙痒信号直至痒神经纤维调制信息。在某些情况下，它们无需组胺刺激便可以传导瘙痒。