皮肤中的神经

皮肤，结膜和粘膜是能产生瘙痒感觉的外周组织。在皮肤中，感觉神经支配表皮,真皮及皮下脂肪组织，而自主神经从不支配表皮。然而，引起瘙痒感觉的感觉神经似乎定位于皮肤的限定部位。在人类中已知组胺是一种强致痒原已数十年，组胺在荨麻疹相关瘙痒中起关键作用[1]。然而，由实验性应用组胺诱导的感觉并不总是痒。通过电离子透入法或刺入法应用组胺于皮肤所产生的主要感觉是痒，而皮下注射时产生的感觉是疼痛[2]。临床上，真皮上层肥大细胞释放组胺导致以风团红斑和瘙痒为特征的荨麻疹。另一方面，真皮深层和皮下组织释放的组胺导致经常与疼痛而不是瘙痒有关的血管性水肿[3]。皮肤烧伤引起的感觉依赖损伤深度。痒经常出现局限表浅性损伤或最后恢复阶段，而深部损害仅出现疼痛。根据半个世纪前的报告，一个来自豆科攀缘植物豆荚的单刺体插入基底膜深度时可诱导强烈痒，而表皮和真皮浅层被移除则不产生痒[4]。因此，瘙痒的外周起源限于皮肤浅层，特别是表皮和基底膜周围的真皮浅层。

然而，这并不意味疼痛的起源局限于深层。免疫组化超微结构研究显示健康人表皮存在游离神经末梢[5]。在许多瘙痒性皮肤病中如特应性皮炎它们延伸入表皮上层[6](图1.1a,b)。而且，游离神经末梢延伸入表皮上层在会阴区与疼痛致敏有关的女阴前庭炎中也有报告[7]。这表明在表皮中延伸的神经末梢涉及痒或疼痛的强化感觉，虽然还不清楚延伸神经末梢是归属于痒神经或痛神经，因为区别痒和痛神经的特异性受体还未确定。

瘙痒的初级传入神经

在皮肤中有神经末梢的感觉神经分成三类：Aβ，Aδ和C神经。Aδ和C神经涉及热、痛及痒感觉传导，而Aβ神经传导触觉[8]。源自皮肤表面的疼痛分两个不同类型，随时间间隔而被感知。首先由Aδ神经传导的疼痛经常描述为“刀割”，而第2 个由C神经传导的疼痛被描述为”烧灼”。从时程角度，痒具有类似于第二个烧灼痛的特征。痒过去被认为是发生于传导疼痛C纤维的弱激活[9]。这个假说称为“强度理论”，然而反对这个理论的假说是“特异性理论”，有更多证据支持痒和痛是有各自途径传导的截然不同感觉的“特异性理论”，如阿片减轻疼痛但诱导痒，用于诱发痒的电刺激在高频率时并不转换成疼痛[10]。

通过确定组胺诱导痒的神经提供了支持特异性理论的决定性证据。过去几个微神经学研究仅显示组胺诱导多觉C神经弱激活，这不能解释强烈瘙痒，而且它们皮肤感受域太小而不能解释组胺诱导大面积潮红。另一方面，在机械不敏感C神经(CMi)中发现被激活的组胺敏感神经元平行于组胺诱导痒的时程，同时CMi神经的感受野大于多觉C神经的感受野，并与大的红斑区域一致[11]。因此，组胺诱导痒和红斑显然是由这些CMi神经介导的。另外，组胺敏感CMi神经具有不同于多觉C纤维的特征如对电刺激的高阈值，较慢传导速度，较少自发活性，表明存在一个不同于疼痛途径的痒特异性神经通路(表1.2)。以后的研究显示他们不仅对组胺反应，而且有时也对辣椒素和其它疼痛介质产生弱反应[12]。另一方面，在某种程度上组胺可以激活机械/热敏感C神经(CMH)纤维。这些表明致痒原似乎是强力激活痒CMi神经而仅仅弱激活CMH神经的物质[13]。

虽然对于组胺诱导痒的初级传入神经的确定是痒研究中的一种突破，然而用组胺反应CMi神经不能解释其它类型瘙痒。尽管组胺诱导痒总是伴随轴突反射性红肿，而在我们日常生活中见到的是不伴红斑的瘙痒。由豆科攀缘植物的单刺体插入皮肤诱导的痒并不伴随轴突反射性红斑。最近的一项研究支持豆科攀缘植物诱导痒是由辣椒素敏感的传入神经亚群介导的，这个亚群能从传导组胺诱导痒的神经中分离出[14]。另一个近期报告描述由弱的透皮电刺激健康人皮肤诱导的痒表明存在对电刺激比组胺敏感C神经阈值低的多的痒C神经[15]。因此，对于痒似乎存在不仅仅是一条外周神经通道。

瘙痒的次级传入神经

皮肤源疼痛的初级传入神经的神经元定位在背根神经节(DRG)，是相对小的神经元[16]，对痒也许是一样的。DRG神经元近端轴突末梢位于脊髓背角。猫组胺敏感神经元位于板层Ⅰ的小亚群中，它的轴突通过脊髓丘脑束(STT)延续至对侧丘脑[17]。后来在皮肤干燥鼠的研究中显示痒相关c-fos表达于板层Ⅰ，而不在板层Ⅱ或Ⅲ，这不同于辣椒素诱导的贯穿板层Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ的c-fos表达[18]。类似于人类组胺敏感C神经，猫组胺敏感STT管神经元对机械或热刺激不反应并呈慢传导速度。而且它们主要投射到外侧丘脑的腹侧后下方(VPI)核和腹侧后外侧(vVPL)核，而伤害感受性STT神经元主要投射到内侧丘脑的近中线(SM)核。这些发现支持组胺诱导的痒是由于不仅在初级水平而且在次级水平上激活痒特异性的神经元件。最近关于定位于背角浅层的胃泌素释放肽(GRP)和其受体GRPR的报告显示GRPR基因敲出鼠降低痒相关的搔抓，而不是疼痛相关的行为[19]，这也支持在脊髓水平上存在痒特异性传导机制。

然而，相比之下，最近灵长目动物研究显示从丘脑的VPL逆轴突激活组胺反应宽动力范围(wide dynamic range,WDR)神经元也对辣椒素反应，虽然它们可能有助于疼痛而不是瘙痒[20]。另一项在猴上进行的STT神经元对组胺和豆科攀缘植物反应的研究显示STT神经元对组胺和豆科攀缘植物没有反应，提示对组胺和豆科攀缘植物存在不同于STT的途径[21]。

因此，痒在初级和次级传入神经中可能存在几条神经通道，所以还很难断定痒特异性。