·专题述评·

高压氧与脊髓损伤

李宁

(第三军医大学新桥医院高压氧治疗中心，重庆 400037)

当今世界，脊髓损伤的再生修复是神经科学领域研究的重要课题之一，也是目前全世界医学领域里难以攻破的生物医学难题，高压氧医学的不断发展，无论是其基础研究或临床应用，高压氧对脊髓损伤的再生与修复有着重要的作用，本文就有关这方面问题的进展概述如下。

1.脊髓损伤的病理学特点：

脊髓损伤(spinal cord injury ,SCI)是一种严重的损伤，目前临床治疗难度极大，病情发展快，预后差。常留下不同程度的残疾，而且死亡率极高。据文献报道，脊髓损伤后很快出现病变区域为血管痉挛如堵塞，造成局部脊髓组织缺血缺氧，实验证明，伤后1小时受伤区组织细胞氧分压下降，血小板减少1/2，伤后4小时，脊髓局部血灌注减少2/3，从而引起局部脊髓中央灰质出血性坏死。这可能与以下机制有关：①病灶区域神经末梢释放大量的儿茶酚胺类介质(如：去甲肾上腺素，5-羟色胺)损伤后1小时这些物质浓度比正常高出4倍;并能维持2-3小时，使局部毛细血管处于长时间的痉挛，造成脊髓内部缺血坏死。②脊髓组织区域血小板采集，破坏并释放大量的血管活性物质，进一步加重局部毛细血管痉挛。③ 由于外伤的作用，使毛细血管的紧密连结点结构造到破坏，使其通透性增强，血浆内胶体物质外渗，局部组织细胞水肿，脊髓组织张力升高，从而压迫其动静脉，又进一步加重了组织细胞缺血缺氧。伤后8小时，神经元及轴突可出现变性，造成神经传导束的受损，引起传导功能障碍。

电镜检查发现，脊髓损伤15-30min，红细胞穿过血管壁内皮进入毛细血管后小静脉周围及具有平滑肌层的小静脉周围间隙中，这些由于小静脉内皮之间出现裂缝或具有平滑肌层的小静脉壁破裂所致。伤后4小时，灰质和白质中央毛细血管和毛细血管后小静脉的内皮细胞发生肿胀，出现空洞，同时，白质内神经纤维有1/4发生脊髓破裂轴素裸露、并呈退行性变。

脊髓休克是伤后脊髓功能处于暂时性生理停滞状态，表现为损伤平面以下弛缓性瘫痪。脊髓无明显的器质性改变，神经细胞及神经纤维素无破坏，数天或2-3周后感觉如运动障碍开始恢复，不会留下任何后遗症。

动物实验显示脊髓严重损伤后半小时，再中央管周围的中央灰质及前脚中，可见少数出血点，这是由于一些管壁较薄的血管发生迟发性破裂及红细胞所致，2小时后，出血点扩大引起多形核细胞及微胶质细胞反应，4小时后这些出血性病变可发展为凝血性坏死，24小时后脊髓主要为无定形的坏死组织和聚积的红细胞的组织。根据实验观察，脊髓水肿出现在伤后5分钟，3天后达到极期，一般7-14天逐渐减轻消失。

2.脊髓损伤的机制

由于对脊髓损伤的变化机制有认识上的不同，目前公认有以下三个学说：

2.1血管损伤和儿茶酚胺学说 实验证实，脊髓损伤后灰质血流量减少，1小时后血流几乎完全停，可持缓24小时。Binham及Goldman两位学者发现脊髓损伤后5分钟中央灰质的血流量降至正常值的62%，15分钟后又回升到正常值的92%，1小时后又再次下降，只有正常水平的21%，并认为白质血流量有所增加，但其他学者则认为白质的血流量为减少。Seneller等学者研究发现，脊髓严重损伤后2小时，脊髓血流量完全消失，并在24小时之内不能恢复，脊髓内出现出血、轴突变性、细胞坏死、水肿与组织破坏有密切关系。脊髓损伤后微循环衰竭的机制为：①损伤导致血管平滑肌收缩，血流阻力增加，血管量减少。②Bolamtine学者认为血管损伤使纤维蛋白、红细胞及血小板形成微血栓，导致微循环阻塞。

人体延髓如脊髓的儿茶酚胺系统起源于延髓水平的脑干部位。Ostrholm学者研究发现，脊髓损伤能引起过度的神经元代谢反应，产生和释放大量递质，这些递质的增加刺激了血管平滑肌受体，使血管痉挛，血流量减少，造成缺血缺氧，进而导致组织细胞坏死。由于缺氧，脊髓内去甲肾上腺素的合成。运输及释放均减少，但总体为去甲肾上腺素、组织胺、5-羟色胺、多巴胺的浓度增高，这就破坏了血-髓屏障，这些递质渗入脊髓组织细胞内，进一步加重损伤脊髓。

2.2神经直接损伤学说 动物实验性脊髓损伤导致原始性的神经机能丧失，这种损伤引起神经细胞膜内的生物分子重新排列，静止期神经细胞膜限制NA+、K+传导能力，静息电位受影响，消除了细胞膜去极化能力，细胞动作电位不能产生，从而使神经细胞功能丧失，出现这些病理变化的原因可能与以下几个因素有关系：① 最初的病理反应微循环障碍能够得到维持或很快恢复，截瘫就可能不发生。②创伤性代谢反应导致瘫痪，如果处理及时也就可以防止截瘫发生。③创伤的基本反应是原发性的神经纤维变化。

3.3脂质过氧化学说 研究表明自由基介导的脂质过氧化反应不仅与多器管组织缺血后再灌注损伤有关，对继发性损伤中枢神经系统也有重要作用。脂质过氧化反应是指氧化剂引起脂质双分子层的机体细胞膜和核细胞器膜发生过氧化，破坏其通透性及完整性，从而造成细胞死亡。由于脊髓的脂类物质含量极为丰富，对脂质过氧化反应非常敏感，容易造成其形态及功能改变。这里氧化剂主要有超氧阴离子，单低态氧，过氧化氢和羟自由基等，这些统称为氧自由基，它们都具有极强的氧化性。具体表现有以下几点：①多价不饱和脂肪酸过氧化物增加。Milvy等学者对猫脊髓以400g.cm力致伤，伤前每克脊髓组织中丙二醛(脂质过氧化物的分解产物)含量为0-2mmol，伤后18小时，1周和6周则分别上升为9.1mmol,26.4mmol和60.0mmol。Hall等学者实验发现伤后仅5分钟脊髓中丙二醛有明显增加。这提示脊髓损伤后早期即发生脂质过氧化反应。②胆固醇减少及胆固醇过氧化产物产生。Remopoudos等学者研究猫脊髓外伤后1小时，其组织内胆固醇含量减少了25%，损伤脊髓组织中含有胆固醇过氧化产物-2，4，6胆缁烷三烯。Sauders等研究发现另一胆固醇过氧化产物5-羟胆固醇也增加。③ 脂质过氧化反应物标志物环鸟胺酸，鸟胺酸在鸟胺酸环化酶的刺激下转化为环鸟胺酸，因为这种酶对氧自由基及脂质过氧化物非常敏感。Hall,Kurihara等发现猫损伤后30分钟 脊髓组织中鸟胺酸的含量增加了1倍。④许多参与组织细胞新陈代谢的酶受到抑制，如Mg+-ATP酶、腺苷酸环化酶、细胞色素氧化酶等。⑤脊髓损伤后产生的脂质过氧化物可以抑制脊髓组织中PGI2合成，使TXA2功能相对增加，毛细血管痉挛直至闭塞脊髓缺血。Hall等研究表明，采用抗氧化剂治疗在抑制脂质过氧化反应的同时，能有效阻止白质血流量减少，同时也抑制TXA2等血管收缩物质的产生。脂质过氧化反应可造成血管内皮损伤，造成继发性出血。电镜下见，实验30分钟即可出现病理改变，40小时后脊髓灰质神经元细胞内线粒体已有变性，粗面内质网扩张，神经元细胞膜破碎，使用抗氧剂可减轻其组织坏死的程度。

3.高压氧对脊髓损伤的影响

3.1损伤脊髓局部集中表现为病变区域微血管痉挛和堵塞，局部血灌注减少2/3。造成局部缺血缺氧，中央灰质出血性坏死，这主要是由于局部释放大量儿茶酚胺类介质，血小板聚集，并释放大量血管活性物质，同时破坏了毛细血管的紧密连接点结构，其通透性增加。血浆胶体物质外渗，局部组织水肿，致使微血管长时间处于痉挛状态，进一步加重脊髓组织缺血缺氧，造成其组织坏死功能丧失。

3.2高压氧可迅速纠正损伤的脊髓组织区缺氧状态，辅助治疗的总有效率为98.4%.。在高压氧状态下，能够迅速提高血氧张力，血中物理溶解氧。正常大气压下血液中溶解氧极少，如在0.1Mpa下呼吸空气仅为0.32vol%,0.2Mpa下为0.81vol%,0.3Mpa下为1.31vol%;呼吸纯氧时血液溶解氧为：0.1Mpa下为2.091vol%,0.2Mpa下为4.2vol%, 0.3Mpa下为6.4vol% ,这就完全能满足机体平均需氧量来完成细胞的新陈代谢。同时，脊髓内血管收缩，血管床变小，血流量减下，从而降低了椎管内压力，组织水肿减轻，脊髓受压缓解。当压力达到0.3Mpa时，毛细血管氧的弥散半径增加，由30ℳ升到100ℳ，这样又是以代偿因为水肿压迫而造成的脊髓缺氧状况，使常压下无法深达的组织细胞获得足够的氧。

3.3高压氧使缺血组织的血管扩张，血流速度加快，微循环得到改善。实验表明，0.3Mpa氧压下，Wistar大鼠的微循环血流加快，红细胞积聚减轻，微动脉数开放增加，促进侧支循环建立，有效地改善了局部缺血缺氧状况。实验证明，0.3Mpa下呼吸空气，氧分压仅增长90%，呼吸纯氧氧分压则增长190%，微循环的灌注量增加，有效地偿清氧债，改善缺氧，恢复组织细胞新陈代谢，使局部组织细胞得到再生修复。

高压氧可增强损伤脊髓组织GAP-43mRNA的表达水平。GAP-43是神经组织特异性磷酸蛋白，广泛分布于神经元，再生的雪旺细胞和神经胶质细胞，被认为是神经元生长发育轴突再生和可塑性的分子标记物。

GAP-43可促进神经元的生长发育、再生及突触的重构，轴突内GAP-43的含量可增加20-100倍。[实验证实，神经元再生过程中GAP-43可能是靠改变生长锥中G蛋白的活性。两者结合后可解除抑制信号允许轴突继续生长，因此，目前GAP-43基因高表达被认为是神经再生的典型特征。王钢等实验证实，GAP-43mRNA术后7天时表达达到高峰，14天时便很快降到初始水平。中枢神经系统这种极其有限的再生能力是脊髓损伤后脊髓功能恢复十分有限的重要机制之一，脊髓损伤鼠经高压氧治疗后GAP-43mRNA的表达较对照组更为明显，14天后仍然维持较高水平，这提示高压氧可能通过维护神经细胞的能量代谢，抑制神经元凋亡，[增强感觉运动神经元功能，[11]调高碱性成纤维生长因子(bFGF)及其mRNA表达水平，从而延长受损脊髓神经修复与再生过程，促进脊髓神经元修复与再生。

高压氧下，脊髓血液循环改善，组织细胞供氧充足，吞噬细胞的吞噬功能增强，病灶的清除及修复加速，促进纤维细胞的分裂，胶原纤维和毛细胞血管的再生，加快侧支循环的建立，使脊髓功能较快恢复。

4.高压氧疗法与周围神经再生

4.1高压氧治疗促进神经再生的机理 高压氧治疗因为能提高组织氧含量和张力，氧储备量和氧分压，增加氧的弥散力和范围，使神经组织缺氧状态得以改善。Fawceff等认为与以下因素有关。HBO 加速损伤神经纤维远段华勒氏变性(Wallefian degcneration)及轴突和髓鞘的变性，并促进吞噬细胞对破坏的轴突、髓鞘残核的吞噬清除，同时促进断裂神经近段的清理;HBO可促进Bungner带的形成和保持，加快断端神经近端支芽生长速度，并能顺利越过断裂处进入Bungner带，并迅速向效应器生长，进入效应器;加速更换效应器及运动终板的修复，延长缺乏神经支配的效应器的存留时间，等待神经轴突的修复。电镜观察HBO可促进雪旺细胞的分裂增殖，并加速髓鞘的修复，从而使神经损伤后再生成为现实。

4.2高压氧治疗周围神经再生的必要条件 高压氧治疗在周围神经损伤中所起的作用，其促进神经细胞轴突再生是加速神经恢复的重要因素，神经修复的质量直接影响高压氧对神经功能的恢复。因为良好的神经修复可以电针疗法为常用，波型多选连续波。从疗效及其比较来看，引导神经轴突再生纤维成功长入远端神经，同时防止神经再生迷失方向。近年来临床研究发现> #A ? 长段神经损伤后移植神经再植入血管束，能较迅速地使移植神经再血管化，有效防止中心性或节段性缺血变化，可增加移植神经血液循环。显微外科技术运动用于周围神经损伤也起到关键性作用> E ? ，精细的神经缝合，使神经断端的创伤降低到最小程度，减少了神经内瘢痕的形成，在显微解剖的基础上，能较准确地对合感觉、运动神经束，使再生的轴索较顺利地通过移植神经到达神经末梢。神经外膜加部分束膜缝合，不仅可以减少神经内浅结，而且还可以将主要的神经束固定缝合，有利于较准确对位。

4.3高压氧治疗的方法及须注意的问题 周围神经疾病所需的高压氧治疗，常采用面罩吸氧，吸氧压力150-330kPa，吸氧时间连续45-90min，中间间歇1-2次，每日治疗1次: 治疗压力2.0ATA，10次为1疗程，总疗程2-10 个，或至症状改善较为稳定。若周围神经损伤合并以下情况应禁止高压氧治疗：未经处理的气胸;未经处理的多发性胸骨骨折;胸壁开放性创伤;空洞型肺结核有咳血史;视网膜剥离;内出血未控制者。

高压氧治疗周围神经损伤宜早期进行，越早治疗，疗效越好。周围神经损伤手术修补后进行高压氧治疗同时应给予肾上腺皮质激素、维生素、神经生长因子等治疗，还应配合理疗以促进神经功能的恢复。因高压氧治疗神经损伤一般疗程较长，故治疗压力和吸氧时间不能增加和延长，避免氧中毒发生。高压氧治疗连续2-3个疗程后应安排患者休息1-2周，再进行下一阶段治疗。