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                                                                                                恶性肿瘤高压氧的治疗进展

                                                                                                                 李宁

                                                                               (第三军医大学新桥医院高压氧治疗中心，重庆 400037)

近年来，应用高压氧治疗恶性肿瘤仍然存在着一些争议，学者们通过跨学科的实验研究和临床应用，取得了许多令人鼓舞的成果[1]，可以预言，不久的将来高压氧治疗必将成为治疗恶性肿瘤的主要辅助手段之一。在此，就其这方面的应用和研究进展综述如下。

1. 高压氧在恶性肿瘤化疗中的作用

1.1高压氧对化疗的增敏作用。高压氧增强化疗效果这一结论是经过大量实验和临床观察所证实的，并一直为广大学者所接受[2]。近几年来，有关报道也相继证实，Alagoz T(1995)等曾以小鼠卵巢癌模型做研究，发现HBO明显增加了化疗药物对肿瘤组织的敏感性[3]。牛耀文等(2000)观察高压氧化疗对小鼠肿瘤的影响后得出结论：HBO对DDP(顺铂)治疗小鼠H22和S-180有增效作用[4]。Takiguchi(2001)等应用高压氧来提高化疗效率，模拟了化疗联合HBO和单独化疗对肿瘤疗效，结果表明，HBO可以增强化疗对肿瘤的抑癌作用[5]。禹华伟等(2002)发现HBO可能通过抑制bcl-2基因的表达，使Bex/bcl-2比值增加来增强急性髓性白血病离体细胞对阿霉素的敏感性[6]。Pual等(2003)运用高压氧化疗分别对试管内和小鼠体内肉瘤细胞(MCA-2)进行处理，结果发现高压氧的条件下，阿霉素对小鼠体内体外肿瘤细胞的杀伤作用都得到了加强[7]。

1.2 高压氧化疗的增敏的机制

高压氧增强抗癌药物作用的机理有以下几条[2]：(1)高压氧通过产生氧自由基使DNA肽链发生空间位置的改变，增加对抗癌药物的敏感性，使DNA的肽链断裂，可与抗癌药起协同作用。(2)使大量G0期细胞进入增殖期，增加对化疗药物的敏感性。(3)降低了肿瘤代谢酶的活性。(4)可以使肿瘤细胞膜和血脑屏障的通透性增加，这一理论已经得到了实验证明[8]。

1. 3高压氧环境下化疗药物对正常组织的影响。

从上面的阐述中我们可以发现，大部分增敏机理不仅加大了药物对肿瘤细胞的杀伤，而且也有加大对正常细胞的杀伤潜在威胁。国内曾有学者在研究HBO对化疗药物的增敏作用时，得到HBO化疗小鼠的存活率和平均存活时间高于单纯化疗组，以此说明HBO使化疗药物的毒副作用降低[9]。但这个推理显然不严密，因为HBO化疗组的肿瘤缓解率本来就高于单纯化疗组，此时前者的存活率大于后者并不能说明HBO减低了药物的副作用。另外，高压氧可兴奋中枢神经系统的网状结构，使大脑皮层兴奋并常伴有欣快感 [10]。由此可见，若单纯以小鼠精神状态作为判断化疗药物毒副作用的依据，也是不严密的。因此，若要探讨HBO条件下化疗药物对正常组织影响，应该对动物体内具体指标进行测定。Takiguchi等(2001)的研究结果表明HBO化疗组动物与单纯化疗组动物相比，前者肿瘤组织中化疗药物浓度高于后者，同时在肝，肾等正常组织细胞中浓度也高于后者。从而直接证明HBO条件下化疗药物对正常组织损害加大[11]。可见高压氧增强化疗药物对肿瘤组织敏感性的同时可能增加了化疗药物对正常组织的损害。另外，研究表明HBO下动物免疫功能会受到不同程度的抑制[12]，这一效应是否协同化疗造成对正常组织的损害还有待探讨。因此，我们有必要探索一种方法来减低HBO化疗对机体带来的不利因素。

国内动物实验表明HBO后25min时乏氧组织显像剂99mTc-HL91在小鼠肿瘤组织的滞留量减少[13]，小鼠肿瘤内的乏氧细胞减少，氧代谢明显得到改善。随着出高压氧舱时间延长，乏氧组织显像剂99mTc-HL91在小鼠肿瘤组织的滞留量逐渐增加，HBO的作用逐渐下降。上述实验表明，在HBO后常压下肿瘤内高氧状态可维持一定的时间。

正常组织和肿瘤组织氧传递存在时间差，肿瘤组织氧浓度下降慢，而正常组织下降快。早在1989年，Vaupel等就提出：由于肿瘤组织的血管与正常组织在结构和功能上与正常组织存在多种差异，使血管系统对环境中氧浓度变化的反应从速度上比正常组织慢，在幅度上比正常组织小[14]。首都儿科医院研究所张叔伦等人用微电极实测了T-739荷瘤小鼠吸入不同氧浓度的气体时，肿瘤和健肢肌肉组织中氧浓度的变化情况，证实了O2在肿瘤与正常组织传输中的时量差异[15]。于洪等(1997)[15]认为可以利用肿瘤组织和正常组织对氧浓度变化所引起氧含量的变化在时间上的差异找出一时间段，吸入低浓度氧，正常组织氧含量较快降低而氧浓度相对低，但肿瘤组织氧含量降低较慢而氧浓度相对较高。如果在这一时间内进行放疗或化疗就有了选择性，即最大限度的杀伤肿瘤组织，又能保护正常组织，减少副作用，提高治疗获得增益因素(TGF)[16] 。

2.抗癌药物对富氧细胞的杀伤作用要明显高于对乏氧细胞的杀伤作用。

HBO对化疗有增敏作用，其相应文献和机理都证明，抗癌药物对富氧细胞的杀伤作用要明显高于对乏氧细胞的杀伤作用，其中自由基是其增敏的主要原因。化疗药物中应用较多的是分子中具有醌式结构的药物，醌在酶的作用下可以形成半醌自由基，其与氧反应又可产生超氧化物阳离子，从而对细胞进行杀伤，许多抗肿瘤抗菌素类药物和烷化剂表现的尤为突出[17]。但乏氧细胞处于缺氧环境中，有较高的还原电势，而还原环境中活性氧不易形成且很易猝灭[17]，这就使乏氧细胞被保护了起来。在高压氧疗后的一段时间内进行低氧化疗，肿瘤组织氧含量降低较慢而氧浓度相对较高成为相对富氧细胞，正常组织氧含量较快降低而氧浓度相对低成为乏氧细胞，因此，化疗药物对正常组织的毒性就有可能降低。

2. 高压氧后低氧放疗能在保证对肿瘤富氧细胞组织杀伤效果的同时保护正常组织。

如前所述，O2在肿瘤与正常组织传输中有时量差异，如果在HBO后短时间内吸入低浓度氧就会使这个时量差异变得更大[16]，这就更方便了化疗药物的选择性作用。另外，由于HBO后常压下肿瘤内的高氧状态可维持一定时间，所以只要对HBO后吸入的低氧的浓度和时间上加以控制，仍然能使肿瘤组织保持较高的氧分压，这一点已经在HBO配合低氧放疗中得到证实。这样就使吸低浓度氧时仍能保证增敏后的化疗药药性。近年来，我国学者提出高低氧放疗的概念，初步实验结果表明可明显提高肿瘤组织杀伤效应而降低正常组织损伤效应，显著提高TGF[18]。任延刚等(2003)对高压氧后低氧放疗的Lewis肺癌小鼠进行了实验观察，结果发现高压氧后低氧放疗不仅保证了放射线对肿瘤的杀伤效果而且减少了放射线对正常组织的损伤[16]。但到目前为止，高压氧后低氧治疗的研究还仅仅限于和放疗配合，考虑到化疗同放疗一样，均对富氧细胞的杀伤作用大于对乏氧细胞的作用，并且化疗也是临床上治疗肿瘤的重要手段，因此有必要对高压氧后低氧化疗的效果进行实验观察，以期对临床肿瘤化疗提供新的思路。

HBO治疗可提高肿瘤的放疗敏感性，有数家报道指出HBO也提高肿瘤对烷基化制剂的敏感性;还有报道显示，HBO可加速血管生成，加速肿瘤生长。针对这些问题，Takiguchi等用S-180肉瘤荷瘤小鼠，将HBO和5-FU对肿瘤的作用做了观察。单独治疗者，每只动物给予0.75mg5-FU,每周6次;用HBO者在2ATA下吸氧，每次90分钟，每周6次，二者总共均17次;联合治疗中，5-FU注射后立即HBO治疗。结果，对照组动物在整个治疗阶段肿瘤直径增加277.8%, HBO单独治疗组增加244.1%，5-FU单独治疗组增加182.7%,联合治疗组增加138.5%[19]。

放射性臂丛损伤是早期乳腺癌放射治疗引起的难治并发症，特别是慢性神经痛和肢体麻痹。众所周知，HBO可促进由放疗引起的缺血组织恢复，但无有关放射性臂丛损伤的报道。Pritchard等对臂丛损伤的志愿者进行了研究。34例志愿者随机分为HBO组和对照组。HBO组在6周内，在多人舱内吸氧100分钟，共30次;对照组吸入相当于海平面100%氧的混合气。采用双盲方法，所有志愿者和相关工作人员对治疗一无所知。选用温觉域值作为观察指标，结果神经生理学实验显示，在治疗前，2组中受影响的手与正常手比较均不正常，而且，在治疗后的12个月内，2组间无统计学意义。然而，HBO组2例伴淋巴液水肿的病人情况明显改善 [22]。

乳腺癌保乳手术后，接受放疗的妇女常留有各种病痛，在多数情况下，乳腺问题未得到进一步的治疗，而且有些症状，如疼痛，红斑，水肿可持续数年，并影响病人的生活质量。HBO对晚期放射性损伤有治疗作用，但对乳腺癌的晚期后遗症疗效如何，Carl等对其做了观察。44例保乳术后有症状的病人，有32例接受HBO治疗，多人舱，2.4ATA，90分钟，每周5次，平均25次。12例病人为对照，不进行任何治疗。HBO治疗前后放疗乳腺区域的变化用改良的LENT-SOMA法评分。结果，HBO治疗病人疼痛、水肿和红斑明显减轻，但纤维增生和毛细血管扩张无明显变化。7例病人HBO治疗后症状消失，而对照组12例病人病痛持续存在 [23]。

放射治疗不仅损伤骨及其软组织，也可损伤大脑。HBO治疗其他组织放疗损伤的较好疗效使人们对使用HBO治疗放疗脑损伤发生了兴趣。Chuba观察了10例放射性脑损伤病人HBO治疗的情况。所有病人在放疗后出现新的或加重的神经病学异常和影像学的变化，8例病人经活检发现有脑坏死。HBO治疗20-30次，压力2.0 至 2.4ATA, 每次90 min-2 hrs。结果，所有病人出现症状和/或影像学情况稳定或改善，4例病人由于肿瘤进展而死亡;5例存活的病人临床和影像学情况改善;1例带肿瘤存活 [24]。

4.高压氧和低氧化疗之间的时间间隔对治疗获得的增益因素有影响。

任延刚等(2003)高压氧后低氧放疗实验均是在HBO后10min进行低氧放疗[12]。按照以上文献推测，如果高压氧后要低氧化疗有意义，那么这个时间间隔应该越短越好，但由于临床上设备条件的限制，可能不能在短时间内就对病人进行HBO后的低氧化疗。因此，有必要对有效的时间间隔进行测定，如果发现较长的时间间隔后在低氧化疗仍能得到高的TGF，则更有临床意义。

阿霉素用于肿瘤治疗时极易漏到血管外，引起局部软组织、肌肉、神经等坏死。Aktas用动物模型观察了HBO的治疗作用。Wistar大鼠右后腿上部皮下注射阿霉素0.7ml (2 mg /ml)HBO组(n = 43)在2.5 ATA HBO下，80 minutes，每日2次，共28天。对照组(n = 42)不接受HBO治疗。测量损伤部分4周，发现7天和14天后2组间无明显变化，但21天和28天HBO组的损伤区域明显较对照组小，其中16只大鼠在40天时完全恢复[23]。

综上所述，高压氧在恶性肿瘤的治疗上取得了许多进展，在恶性肿瘤的辅助治疗有着较好的应用前景，已得到了学者们的认可。但，在实际临床应用上还有许多问题值得进一步探讨。相信在不久的将来，高压氧作为恶性肿瘤的综合治疗方法之一在临床会得到广泛的应用，在增强疗效、降低毒副作用、提高恶性肿瘤患者生活质量方法起到重要作用。

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