2011卵巢癌NCCN指南(中国版)

概述

卵巢癌包含了数种不同的组织病理类型，治疗方法取决于具体的肿瘤类型。上皮性卵巢癌占了恶性卵巢肿瘤的大部分(大约80%);但是指南中也必须考虑到其他相对少见的病理学亚型，并对其处理给出治疗建议。本版NCCN指南讨论了上皮性卵巢癌(包括交界性或低度恶性潜能)及相对少见的组织学类型，后者包括恶性生殖细胞肿瘤、癌肉瘤[卵巢恶性混合性苗勒氏瘤(MMMT)]以及性索-间质肿瘤。对于输卵管癌和原发性腹膜癌这样相对少见的肿瘤指南中也进行了讨论，其处理原则与上皮性卵巢癌相似。然而对于卵巢肿瘤少见的病理组织学类型，处理原则是不同的。

在美国，上皮性卵巢癌是妇科癌症患者的最主要死因，也是该国妇女第五大常见的恶性肿瘤死亡原因。2010年美国预计大约将有21,900例的新诊断病例以及大约13,900例的死亡病例，能获得治愈的上皮性卵巢癌患者不到40%。卵巢癌的发病率随年龄增加而上升，在80-89岁达到发病高峰，发病率达到57/10万。诊断时的中位年龄约为63岁，其中大约70%的患者初诊时已是晚期。

流行病学研究已经发现了卵巢癌的一些发病危险因素。怀孕或初产较年轻(25岁及以下年龄)、使用口服避孕药、和/或母乳喂养可以使患卵巢癌危险下降30%~60%。相反，未产妇或初产年龄较大者(大于35岁)患癌风险上升。最近有数据提示激素治疗可能会使卵巢癌的罹患风险增加。

家族史(原发肿瘤患者一级亲属中有两人或以上患卵巢癌)，包括携带BRCA1和BRCA2基因型或具有遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)家族史的人群往往与早发性卵巢癌相关，然而，这一部分患者仅仅占卵巢癌患者的5%。对于高危女性人群(存在BRCA1或BRCA2基因突变)，卵巢切除可使罹患卵巢癌和输卵管癌的风险下降;然而，即使接受预防性附件切除术之后，这些高危女性人群仍有罹患原发性腹膜癌的风险。手术的风险则包括损伤肠管、膀胱、输尿管以及血管。最近的研究数据提示有些卵巢癌和原发性腹膜癌可能起源于输卵管。迄今为止，研究尚未发现环境因素与卵巢癌的发生有必然联系。

筛查

由于卵巢在体内所处的位置以及大部分上皮性癌的生物学特性，卵巢癌的早期诊断比较困难。尽管如此，最近通过对新诊断卵巢癌患者症状的评价总结取得了较一致结果，可能有助于较早识别发生早期卵巢癌风险的高危症状index.html)。提示有发生卵巢癌可能的症状包括：腹胀、盆腹部疼痛、进食困难或很快出现饱腹感，以及尿路刺激症状(尿急、尿频)，尤其当这些症状是新出现以及频繁发作(>12天/月)时。医生在评估有上述多种症状的妇女时，要意识到可能是卵巢的病变导致这些症状。尽管如此，某些证据提示，利用这些症状进行肿瘤筛查检测并不能满足敏感性和特异性的要求，特别是对于早期病例的筛查。

一项正在进行的旨在评估卵巢癌筛查手段的临床试验[英国卵巢癌筛查协作试验(UKCTOCS)]将超声检查联合癌抗原125(CA-125)检测的多重手段筛查、仅用超声筛查和不做筛查进行了比较。初步研究结果提示多重手段联合筛查的方法能更有效地检出早期卵巢癌。然而美国的一项类似的评估卵巢癌筛查手段的试验，采用经阴道超声检查联合CA-125检测的方法进行筛查，并未发现早期卵巢癌检出率的提高(经筛查发现的癌症患者72%为晚期病例)。另一项最近开展的单用CA-125检测与超声联合(或不联合)CA-125检测对比的研究发现：与单用超声检查相比，加用CA-125检测并不能提高癌症的检出效率。

随机试验的数据尚不支持在普通人群中进行常规筛查，而且目前也没有任何专业机构推荐进行常规筛查。一些医生采用血CA-125水平监测联合经阴超声检查的方法对那些具有高危因素(例如：携带有BRCA基因突变，或有家族史)的妇女进行随访，但尚难以对这些检查进行前瞻性验证。一项令人感兴趣的研究提示卵巢癌可能与某些可被检出的独特气味相关。最近开展的一项筛查试验对一种评估系统[ 卵巢癌风险评估系统(ROCA)]进行了评价，该系统采用年龄和随时间变化的CA-125水平来确定处于平均风险水平的妇女是否会发生卵巢癌;通过该系统评估为高危的妇女再进一步行经阴超声检查(TVS)。然而，妇科肿瘤医师协会(SGO)及一些其他机构已经指出，除非有来自更大型随机对照试验的数据公布(如，UKCTOCS)，否则没有足够的证据支持这种筛查方法用于低危妇女。有人认为ROCA对于高危妇女(如，BRCA突变者)可能有用。SGO以及美国食品药品监督管理局(FDA)已经指出：不应把OVA-1检测作为一种筛查手段来检出卵巢癌。OVA-1筛查检测使用了5种肿瘤指标(包括：甲状腺素转运蛋白、载脂蛋白A1、转铁蛋白、β-2微球蛋白和CA-125)用于评估哪些患者应当由有经验的妇科肿瘤医师实施手术，哪些患者可以在社区接受手术。根据生存率升高的数据，NCCN专家组认为所有的患者均应由有经验的妇科肿瘤医师实施手术(1类)。OvaSure筛查使用了包括瘦素、催乳素、骨桥蛋白、胰岛素样生长因子II、巨噬细胞抑制因子、CA-125在内的6种生物标记物。尽管人附睾分泌蛋白4(HE4)与CA-125似乎有助于卵巢癌的检出，最近的数据表明几项肿瘤指标[包括CA-125、HE4、间皮素、B7-H4、诱饵受体3(DcR3)和脊椎蛋白-2]并不能在病程足够早期的时候出现升高以帮助我们发现早期卵巢癌。

分期

NCCN卵巢癌指南反映了分期、分级在判断预后以及指导治疗上的重要性。卵巢癌主要分为I-IV期。1997年以来，卵巢癌的TNM分期以及FIGO(国际妇产科联盟)分期都没有太大的变动。病理分级仍然是影响预后和治疗选择的一个很重要因素，这对于早期卵巢癌更为重要。病理分级分为G1、G2、G3几类。除了I期G1的卵巢癌(这部分患者经过全面分期手术后的生存率大于95%)，所有其他期别的卵巢癌患者均应被鼓励参加初始或复发治疗的临床研究。原发性腹膜腺癌采用卵巢癌的分期系统进行分期。输卵管癌也采用TMN和FIGO的分期系统进行分期。

声明

严格来讲，NCCN临床实践指南并不能涵盖所有可能的临床情况，也无意取代好的临床判断以及个体化治疗措施。在制定本指南的过程中，全体专家组成员讨论了一般规律之外的情况。最终专家组采用5%规则(忽略发生概率小于5%的临床状况)，将少见临床状况从指南中剔除。

上皮性卵巢癌

推荐检查

NCCN指南对上皮性卵巢癌的处理流程始于未经诊断的盆腔肿块，或者是既往已经诊断的恶性上皮性卵巢肿瘤。许多患者在来NCCN成员机构治疗之前，已在其他的医疗机构接受了手术。未经诊断的盆腔肿块患者因为腹部/盆腔体检发现可疑的盆腔肿块和/或腹水、腹部膨胀，和/或在没有明显的其他部位的恶性肿瘤的情况下出现可疑症状(腹胀、盆腹部疼痛、进食困难或很快出现饱腹感，或尿路刺激症状)而初次就诊时，在腹/盆腔体格检查和适当的实验室检查之后，还应接受超声检查和/或腹盆腔CT扫描。超声检查通常用于初始评价，而CT对于转移的评价很有价值[33]。对于疑为早期卵巢癌者应尽可能避免采用细针穿刺(FNA)获得诊断，以免囊肿破裂而使恶性细胞播散至腹腔;但对于不适合手术的巨块型患者，FNA则可能是必要的。其他需要排除的恶性肿瘤包括肠癌、子宫体癌、胰腺癌或淋巴瘤。原发性腹膜癌和输卵管癌通常在术后确诊(如果卵巢未严重累及);如果患者曾行双侧卵巢切除术通过活检在术前可获确诊。原发性腹膜癌和输卵管癌的治疗与卵巢癌相同。

尽管没有直接的证据表明有必要行胸片检查，NCCN专家组仍然认为这应作为患者手术分期前综合评估的一部分。其他的一些诊断检查，例如胃肠道检查，尽管其作用在某些特定的临床情况中被证实，但并不被列为推荐的常规检查。

既往已诊断的卵巢恶性肿瘤

很多转到NCCN成员机构诊治的患者常常已在其他医疗机构通过手术或组织活检(细胞病理学)被诊断为卵巢癌。这些患者通常已经接受了细胞减灭术和全面分期手术[即已经达到妇科肿瘤组(GOG)手术分期的标准]。但在某些时候，被转诊来的患者存在手术和/或分期不全面的情况(例如：未切除子宫和/或附件，未切除大网膜，残留肿瘤病灶仍有被切除的可能，或手术分期的记录不全)。手术分期的步骤列于流程图部分。对转诊而来未经确诊或既往已经诊断的盆腔肿瘤患者，推荐检查的步骤相同。建议所有患者的病理切片由NCCN成员机构复核。美国病理医师协会的“卵巢癌患者标本检查方案”是进行病理报告的有用工具

初始治疗

对怀疑为卵巢癌患者的初始治疗包括合理的手术分期、肿瘤细胞减灭术以及对大部分(不是全部)患者进行术后的全身化疗。初次手术必须是经腹的全面分期手术，包括全子宫、双附件的切除。根据已经发表的研究结果，推荐由妇科肿瘤医生进行首次手术治疗以改善预后(1类)。对于年轻的希望保留生育功能的患者，如果是I期和/或低危的肿瘤(即，早期高分化浸润癌，或低度恶性潜能的肿瘤)，单侧附件切除术(USO)(保留子宫和对侧附件)可能已足够。但是研究数据表明，经过全面分期手术之后约30%的患者肿瘤分期会上升，因此为了排除可能存在的隐匿的更晚期卵巢癌，全面手术分期仍是必需的。对一些经选择的I期病例，可以考虑由有经验的妇科肿瘤医生采用微创技术进行手术治疗。例如，可以考虑采用微创技术进行预防性的卵巢切除术。II、III、IV期的卵巢癌，初始治疗仍推荐细胞减灭术。

一般而言，卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的手术治疗操作应当包括如下步骤(概括于下段)，以努力做到全面分期，在合适的情况下最大程度地减灭肿瘤细胞，使残余肿瘤的最大径小于1 cm，或切除所有肉眼可见病灶。应尽最大努力切除所有肉眼可见病灶。进腹后，吸取腹水或腹腔灌洗液送细胞学检查。对于病变明显超出卵巢者，腹水和/或腹腔灌洗液的细胞学检测结果将不影响分期和治疗。行全子宫双附件切除术。切除时应保证肿瘤包膜的完整性。应当切除所有受累的大网膜。只要可能，所有可疑和/或肿大的淋巴结均应被切除。对于盆腔外肿瘤结节不大于2 cm的患者(推测为IIIB期)，应当行双侧盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除。对于接受过彻底减瘤术的晚期卵巢癌患者，研究数据提示接受系统性淋巴结切除术患者的总生存期延长。浸润性上皮性卵巢癌或腹膜癌经肿瘤细

胞减灭术后残留少量肿瘤的患者适合接受术后腹腔(IP)化疗。对于这部分患者，应当考虑在初次手术时放置腹腔化疗管。对于所有期别的患者，为达到满意的肿瘤细胞减灭术，可考虑进行如下手术：盆腔廓清术、肠切除、膈面或其他腹膜面肿瘤灶剥离、脾脏切除、部分肝切除、胆囊切除、部分胃切除或膀胱切除、输尿管膀胱吻合术，或胰体尾切除术。

新辅助化疗后间歇性肿瘤细胞减灭术是否有益目前仍存在争议。对于无法手术的巨块型III-IV期患者可考虑进行此类治疗。对于这部分患者，在化疗开始前必须获得肯定的病理诊断(可通过FNA、活检或腹水穿刺检查获得)。

一项最近的III期随机试验在广泛期的IIIC期/IV期卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌患者中比较了新辅助化疗联合间歇性肿瘤细胞减灭术与首次治疗直接行肿瘤细胞减灭术的治疗效果[由欧洲癌症研究和治疗组织妇癌组EORTC-GCG)与加拿大国立癌症研究所临床试验组(NCIC-CTG)发起]。两组患者的中位总生存期相当(29个月 vs 30个月)，但是接受新辅助化疗联合间歇性肿瘤细胞减灭术的患者并发症发生率更低。然而，对于该项国际多中心研究最主要的质疑在于其所报告的无进展生存期和总生存期比美国近期的随机研究中获得的结果要差，美国更近期的随机试验显示晚期卵巢癌患者接受初始肿瘤细胞减灭术及术后静脉化疗后的总生存期大约达到50个月。尽管这一国际性临床试验的中位总生存期比美国临床试验中采用传统治疗(即，初始细胞减灭术后进行化疗)获得的结果短20个月，但两者的差异可能是缘于该国际性临床试验纳入了更高危的患者(未纳入IIIB期或更早期的患者)。然而，卵巢癌治疗指南制定专家组认为：在把新辅助化疗作为有潜在切除可能的卵巢癌患者的推荐治疗方法之前，还需要更多的研究数据。在美国，直接给予肿瘤细胞减灭术仍是最先考虑的治疗选择。应该指出的是，该国际多中心临床试验的研究者认为，对于IIIB期或更早期的患者来说直接实施肿瘤细胞减灭术仍为标准治疗;但对于广泛期的IIIC/IV期患者来说，新辅助化疗联合间歇性肿瘤细胞减灭术可作为治疗选择。

未全面手术分期的患者

初次治疗未行全面手术分期的患者，治疗推荐已列于流程图中。

对于II-IV期且残留肿瘤被认为无法切除的患者，考虑在3-6个周期化疗后完成手术，然后再根据手术结果进行术后化疗。对于II-IV期且残留肿瘤仍有潜在切除可能的所有患者，建议接受肿瘤细胞减灭术。

化疗

大多数上皮性卵巢癌患者均接受术后全身化疗。但IA或IB期且肿瘤分级为G1的卵巢癌患者建议在术后仅予观察随访，因为这类患者单纯手术治疗后的生存率可以达到90%以上。对IA或IB期且肿瘤分级为G2的卵巢癌患者如考虑术后仅给予观察随访(不加用化疗)，则推荐进行手术分期。初始化疗/初始辅助治疗所推荐的化疗方式包括IV或IP化疗。所有的这些化疗方案(包括IP化疗)均可考虑应用于上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌的治疗。有关化疗原则详述于流程图部分。根据随机对照试验的结果，已接受满意的细胞减灭手术(残留肿瘤