多囊肾病(polycystic kidney disease, PKD)系肾脏的皮质和髓质出现无数囊肿的一种遗传性肾脏疾病。PKD按遗传方式可分为常染色体显性多囊肾病( autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)和常染色体隐性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease, ARPKD)，其发病率分别为1/400～1/1000和1/10000～1/40000。ADPKD的主要病理特征为肾脏的皮质和髓质出现了无数大小不一的囊肿，它们逐步挤压肾组织，造成肾实质损害，出现血尿、蛋白尿、白细胞尿及高血压，由于毒素积累，最后形成尿毒症而危及生命。ADPKD除累及肾脏外，还可引起肝脏囊肿、胰腺囊肿、心瓣膜病、结肠憩室和颅内动脉瘤等肾外病变[1]。ARPKD的病理特征为双侧肾脏明显增大,肾内有放射状排列的梭形囊肿,伴胆小管细胞增殖、门脉区扩大、纤维化，患者常在婴幼儿期出现囊肿并很快死亡,只有少数能存活至成年。目前PKD尚是医学界的一大难题，因此对近年来关于PKD的发病机制、病理改变和中西医治疗的最新研究作一简要的概述。

1.发病机制

目前，经过分子生物学研究，与ADPKD发病相关的基因有两个基因已经被确认: PKD1 基因( polycystic kidney disease 1) 和 PKD2 ( polycystic kidney disease 2) 基因。1985年,Reeders等通过基因连锁分析将PKD1定位于第16号染色体短臂1区3带3亚带(16p13.3);1995年欧洲多囊肾病协作组将PKD2定位于第4号染色体长臂2区2带到2区3带(4q22-23)。PKD1 基因是主要位点，其突变所导致的 ADPKD 约占 85%-90%，而 PKD2 基因突变所引起的 ADPKD 约占10%-15%[2]。除此之外，有人认为还存在着 PKD3 基因，但尚未定位。ARPKD的致病基因为PKHD1,其编码蛋白为Polyductin。多囊肾的具体发病机制主要存在如下几种学说。

1.1 “二次打击”学说　目前多数学者认为,由于PKD1及PKD2基因的突变导致了ADPKD的产生。“二次打击”学说,即体细胞等位基因突变学说[3]。认为囊肿的形成需要体细胞在发育过程中受到二次打击(即在后天局部因素作用下,丢失了正常单倍体),使原来“正常的”PKD1或PKD2的等位基因失活或突变,才能最终促使囊肿的形成。在囊肿发生之前就可能已经发生了二次突变。第一次突变存在于肾脏肾小管上皮细胞,这是遗传来的胚系突变,但不足以导致囊肿的形成。第二次打击是个体肾小管细胞的体细胞突变,会导致肾小管细胞的异常增殖和囊肿的形成,但是现在还没有办法预知第二次打击。

1.2 纤毛致病学说　纤毛结构和功能的异常变化可能会导致囊肿的发生[4]。肾脏纤毛为无运动功能的初级纤毛，通过多囊蛋白复合体感受尿流率，来调控肾小管的直径和分化。基因突变引起纤毛功能障碍，使纤毛不能把正常尿流率下产生的终止信号传给肾小管细胞，最终小管不断扩大并形成囊肿。Kolpakova-Hart等[5]发现，运用特异性二型胶原转基因链条件性去除小鼠中编码初级绒毛及鞭毛内部联合运输蛋白的Kif3a或PKD1基因，会导致形成严重的多囊肾病。

1.3 螺旋区—螺旋区相互作用假说　即多囊肾病共同发病机制。PC1分布在细胞膜的表面,与其他相关蛋白(PKDREJ、suREJ)共同构成受体。PC2分布在内质网,通过C端的螺旋区，发生螺旋区—螺旋区相互作用,共同感知细胞外配体的刺激，以阳离子作为第二信使，将信号经共同途径传到细胞核。两种多囊蛋白中的任何一种发生突变，都会导致信号发生及转导通路的异常，从而引发多囊肾病。

此外，一些关于多囊肾病发病机制的学说如钙信号通路的缺陷、终止信号假说、氧化性应激理论以及齐-杂合子状态学说，还在研究阶段，未臻成熟，仅能从一个侧面解释多囊肾的发生机理。

2.病理改变

2.1 小管上皮细胞持续增生及凋亡异常　动物试验证实多种原癌基因的过度表达导致ADPKD肾小管上皮细胞的高增生，提示细胞增殖是囊肿形成的始动因素。而且促进细胞凋亡的因素受抑,抑制细胞凋亡的基因增强，细胞增生与凋亡失去了平衡。ADPKD时囊肿上皮细胞增生指数比正常肾细胞增加10-100倍。

2.2 囊肿内液体异常积聚　囊液来源于功能肾单位的原尿和囊壁细胞的排泄和转输。ADPKD囊肿衬里上皮细胞极性发生改变,Na+-K+ATP酶分布在细胞的腔膜面,分泌液体入囊腔,引起囊肿进行性长大。囊肿上皮细胞通过CFRT促进离子和液体的分泌,造成囊液积聚。

2.3 细胞外基质的成分改变　有研究分析分离纯化后的小管基膜,发现低分子量糖蛋白、纤维蛋白和Ⅰ型胶原蛋白含量增多,而免疫组化研究发现,Ⅳ型胶原蛋白和层连蛋白含量不稳定,硫酸肝素糖苷缺乏,纤维蛋白增多。细胞外基质(ECM)的重建或降解受基质金属蛋白酶、组织金属蛋白酶抑制物和半胱氨酸蛋白水解酶的调节。ECM成分异常,可导致基膜顺应性改变,肾小管易扩张形成囊腔,囊肿进行性增大[6]。

2.4 细胞因子、生长因子和趋化因子的作用　过度表达肝细胞生长因子(HGF)与小球硬化、小管扩张有关,有促增生作用; ADPKD时囊液中含有具促分裂作用浓度的表皮生长因子(EGF)前体和EGF类似多肽,提示囊肿衬里上皮细胞具有合成、加工及分泌EGF等的作用。加之EGFR表达上调、亲和力提高,说明EGF/TGF-α/EGFR轴异常在囊肿起源及增大中起重要作用 [7] 。

3.多囊肾的治疗

目前治疗多囊肾，重在早期发现及延缓肾功能衰竭的进展，因此关于PKD的治疗有诸多研究，现从以下几个方面谈谈多囊肾的治疗。

3.1对症支持治疗

主要治疗措施是控制并发症,延缓疾病进展。包括止痛、控制囊肿感染、预防结石形成、控制高血压和避免咖啡因和雌激素等。对于ADPKD并发泌尿系感染的治疗应注意应用经肾脏滤过和分泌的抗生素。合并高血压患者应该选用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂(ARB)控制高血压，保护肾功能。

3.2药物治疗

3.2.1 抑制囊肿衬里上皮细胞增殖的药物

(1)酪氨酸激酶抑制剂: 研究发现 ADPKD 患者肾脏细胞内 cAMP 浓度增加激活 PKA，进一步激活Ras 等信号通路的酪氨酸酶活性而促进囊泡细胞增殖。李林，孙田美[8]等研究证明酪氨酸激酶抑制剂CL-387, 785通过非细胞毒性作用明显抑制人多囊肾病囊肿衬里上皮细胞的增殖，其机制可能是阻断了EGFR介导的信号转导通路。刘洁琼[9]等研究发现酪氨酸激酶抑制剂能增强PPAR-γ的蛋白表达，从而抑制多囊肾的发展。

(2)免疫抑制剂: 雷帕霉素是一种强效免疫抑制剂，可通过抑制 mTOR 信号途径，抑制组织细胞增殖和多囊肾模型中囊肿的增长，并能延缓肾功能衰竭。此外还可通过抑制血管重建和纤维增生，使血管硬化减弱，减慢囊肿生长和间质纤维化。张彤等发现，新型免疫抑制剂霉酚酸酯与雷帕霉素相比同样能明显抑制囊肿衬里上皮细胞增殖,诱导细胞凋亡,但其对细胞增殖的抑制作用较雷帕霉素弱[10]。

(3)PPAR-γ激动剂: PPAR-γ激动剂如罗格列酮是一种降血糖药，短期治疗可以延缓多囊肾的进展，保护肾功能，其机制可能与其抗炎、抗纤维增生效应有关。长期处理能显著延长SPRD 大鼠的存活，对于仅仅有轻微肾功能损害的大鼠的起始阶段的治疗能保护肾功能。罗格列酮可抑制多囊肾囊肿衬里上皮细胞增殖,其作用机制可能与下调β-catenin表达从而抑制Wnt/β-catenin通路有关[11]。但长期应用因对钠的重吸收作用导致心脏扩大，因此其对心脏的副作用值得关注。

(4) 环氧合酶-2(COX-2)抑制剂塞来昔布(CXB): CXB能明显抑制囊肿衬里上皮细胞增殖,抑制细胞产生VEGF;其作用与干扰MAPK磷酸化,部分阻断MAPK信号转导通路有关[12]。因此，CXB可以通过抑制COX-2途径，保护肾功能，用于治疗ADPKD。

(5) 羟甲基戊二酞辅酶(AHMGcoA)还原酶抑制剂：ADPKD囊肿衬里上皮细胞经HMGcoA还原酶抑制剂处理后，细胞增殖受到显著抑制，细胞膜pZlras蛋白表达下调，细胞核C一fos、Cjun的表达显著下降。HMccoA还原酶抑制剂能抑制ADPKD囊肿衬里上皮细胞的增殖，其机制可能与抑制细胞内ras蛋白的异戊二烯化并阻断ras介导的信号转导有关。研究证明洛伐他汀可能通过阻断甲羟戊酸途径,抑制ADPKD囊肿衬里上皮细胞增殖、Ⅰ型和Ⅳ型胶原等细胞外基质的表达,延缓多囊肾病的发生与发展[13]。此外洛伐他汀还可能通过抑制GGPP的合成,进而抑制某些参与细胞增殖及细胞周期调控蛋白质的异戊二烯化而达到抑制细胞增殖和细胞外基质表达的作用,从而延缓多囊肾病的发生与发展[14]。

(6) 4-羟苯基维甲酸(4-HPR):类维生素A的一种合成物4-HPR可诱导体外培养的ADPKD囊肿衬里上皮细胞凋亡。原爱红[15]等实验研究发现，4-HPR抑制了ADPKD囊肿衬里上皮细胞增殖,且呈量效和时效关系。4-HPR诱导了HGF刺激的ADPKD囊肿衬里上皮细胞凋亡,其机制可能通过降低HGF刺激的ADPKD囊肿衬里上皮细胞表达HGF蛋白,不是影响c-Myc蛋白的表达。

(7) 雷公藤内酯: Leuenroth等[16]发现雷公藤内酯可通过促进PC2介导的细胞内Ca2+的释放和促进p21的表达,从而发挥抑制细胞增殖的作用,此过程不依赖PC1的表达,提示雷公藤内酯可用于治疗ADPKD。雷公藤多苷片是从天然草本植物分离出来的药物,已在肾脏特异性PKD1突变小鼠中证实可延缓肾囊肿生长。雷公藤可与PC2结合诱导钙离子释放,细胞内钙浓度增加可刺激磷酸二酯酶抑制腺苷酸环化酶导致cAMP水平的下降,从而延缓肾囊肿生长。

(8) 中药土鳖虫、三棱：土鳖虫水煎剂能明显抑制经或未经上皮生长因子(TGF)激活的囊肿衬里上皮细胞增殖,提示其可能具有延缓PKD发生与发展的治疗作用[17]。选择性观察三棱对衬里上皮细胞增殖的影响结果发现上皮生长因子(EGF)能显著刺激衬里上皮细胞增殖，同时也发现三棱能明显抑制EGF激活的囊肿衬里上皮细胞增殖，阻止细胞从G0-G1，期进入G2-M期，抑制细胞EGF-R的磷酸化。这提示三棱可能具有延缓多囊肾病发生与发展的治疗作用 [18]。

抑制囊肿衬里上皮细胞增殖的药物还有Ca2+通道激动剂或Ca2+载体，细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂，细胞凋亡蛋白酶抑制剂等，目前已有一些相关报道，还在实验阶段，其临床疗效尚未肯定。

3.2.2 抑制囊液分泌的药物

(1)CFTR抑制剂：囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)是一种cAMP激活的ATP门控性氯离子通道,其在肾上皮细胞顶膜表达。在ADPKD发病机制中,许多研究表明[19]CFTR过度表达在多囊肾发病中起着非常重要的作用。MDCK细胞PKD模型、体外胚胎肾模型和PKD小鼠模型均证实CFTR抑制剂明显抑制囊泡在体外和体内的形成和生长。

(2)P2受体拮抗剂：在PKD囊泡组织中,ATP与P2受体结合可以上调细胞内Ca2+的浓度,后者可能激活Ca2+激活的Cl-通道,进而发挥促氯离子和囊液分泌的作用;同时P2受体还可激活ERK途径发挥促细胞增殖的作用。Turner等[20]研究发现非特异性P2受体抑制剂活性蓝2和舒拉明等明显抑制MDCK细胞囊泡的形成,而特异性受体P2Y1抑制剂MRS2179等也有一定的囊泡形成抑制作用。

(3)血管加压素V2受体(V2R)拮抗剂：血管加压素 (vasopressin,VP),与肾脏集合管主细胞基底膜上的V2R结合后,使细胞内cAMP浓度升高,激活PKA,磷酸化AQP2蛋白,使之从囊泡穿梭到管腔膜,从而提高集合管对水的重吸收,并促进囊液分泌而形成囊泡;同时该信号通路可刺激AQP2的合成。许多研究发现V2R拮抗剂可用于ADPKD的治疗,在临床试验中已取得了一定的疗效,其机制可能与下调cAMP水平、抑制氯离子通道介导的囊液分泌有关[21]。

(4)磷酸二酯酶(PDE)激动剂：在ADPKD发病中, cAMP起着核心作用,其浓度增高促进囊泡的形成。 PDE可水解cAMP而下调细胞内Ca2+浓度,由于PDE的激活依赖细胞内一定的Ca2+浓度,而ADPKD中细胞内Ca2+浓度降低,导致PDE水解cAMP作用减弱。研究发现[22]PDE3抑制剂可以促进MDCK细胞的增殖,提示PDE3激动剂可能减少PKD囊肿的形成。

(5)生长抑素类似物：生长抑素(somatostatin, SS)类似物能抑制腺苷酸环化酶、下调cAMP,而抑制囊液分泌。奥曲肽是生长抑素的长效类似物，可有效降低cAMP水平并抑制PCK大鼠肝囊肿的形成[23]。

3.2.3其他原理治疗药物

(1) 金属蛋白酶(MMPs)抑制剂: 基质金属蛋白酶是一组锌依赖性酶,可能会对ADPKD有一定的治疗作用[24]。其机制与抑制金属蛋白酶参与的细胞外基质的异常降解有关。

(2) 促血管生成因子(VEGF)抑制剂：ADPKD发病过程往往伴随着组织的重构和血管的增生,而VEGF是主要的促血管生成因子,研究发现应用VEGF抑制剂可抑制Han: SPRD大鼠(Cy/+)囊泡的形成与生长[25]。

3.3手术治疗

对于早中期ADPKD患者,目前主要手术方法是囊肿去顶减压术和超声引导下注射硬化剂。通过囊肿去顶减压手术,可保护剩余正常肾单位免遭挤压和进一步的损伤。对于晚期患者,手术已无意义,反而可能加重病情。超声引导下注射硬化剂被越来越多用于治疗多囊肾,该方法治疗后的囊肿明显缩小或消失且不复发，一次可以治疗多个囊肿。

3.4肾透析与肾移植

对于肾功能不全终末期及晚期患者,一般要按照尿毒症处理,需进行透析治疗。常选用血液透析,但易发生低血压等并发症。对于晚期患者,若条件允许,可作同种异体肾移植术。

3.5基因治疗

基因治疗是最理想的治疗方法,这些药物主要针对细胞增殖失调、细胞分化、凋亡和囊液分泌异常以及异常细胞信号传递途径。但选择何种载体及如何将基因选择性地导入等问题仍然无法解决。此外,Witzgall等[26]通过对ADPKD(cy/+)小鼠模型研究发现,近端管状囊肿上皮胞吞结构的损失导致蛋白尿及白蛋白尿,这一缺陷可能会降低基因治疗计划的有效性。

3.6 中医药治疗

多囊肾病多由先天不足,肾精亏损，肾气虚而致。肾气内虚，一则气化失司，水液代谢失常，水湿内壅;二则气血运行不畅,瘀血内阻,水瘀交结,发为积聚。患者由于劳倦太过,伤及脾气,气虚不摄,加之瘀血内阻,常致尿血。脾肾俱虚,调养不当致浊邪内停，肾开阖失司，当泄不泄，湿浊内停，而成危重之候。其病机主要包括瘀阻肾络：本病之瘀病位在肾,病机有二：一为因虚致瘀,二为因湿阻痰凝而瘀。②脾肾两虚,水湿、湿浊内停：肾虚不能温养脾气，脾肾两虚，脾失运化，肾失气化开阖，水湿、湿浊内停。③正虚邪实:本虚标实,虚实夹杂。早期以肾气肾精虚损为主，邪实主要为水湿、血瘀,邪实表现多不突出。中期多虚实夹杂，正虚以脾肾双虚为特征，邪实主要为痰湿、血瘀,晚期则阴阳俱虚，瘀血湿浊邪实表现突出[27]。治疗上根据辨证特点，选取对症的药物治疗。早期可温肾利水，活血化瘀;中期化瘀利水，补肾健脾;晚期扶正祛邪，补益脾肾。同时根据辨证治以活血化瘀，行气利水，通腑泄热。

临床上报道有用六味地黄汤、桂枝茯苓丸、安肾汤以及针药并用等诸多中医方法治疗采用多囊肾病。中医中药治疗无创伤，痛苦小，可以控制囊体发展或缩小囊体，稳定病情，使肾功能恢复正常或接近正常，值得提倡。但只有抓住病机，辨明标本虚实，才能取得良好疗效。

综上所述,多囊肾病是近年来国际肾脏病领域研究的重点，其分子生物学机制、基因表达及动物实验都非常热门。但是目前多囊肾病仍以对症治疗为主,许多针对发病环节设计的治疗方法仍处于实验观察阶段，缺乏准确的数据及长期安全性。因此中西医结合治疗不失为一种良策。随着对本病病因、发病机制和中西医结合治疗的积极探索，相信在不久的将来，医学界对多囊肾病的治疗将会有突破性进展。

参考文献：

[1]梅长林，李林.常染色体显性遗传型多囊肾病的诊断及治疗现况[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2002，3( 12) : 685-686.

[2]Rossetti S，Harris PC. Genotype - phenotype correlations in autosomaldominant and autosomal recessive polycystic kidney disease[J].AmSoc Nephrol，2007，18(5):1374-1380.

[3] PeiY. A‘two-hit’modelofcystogenesis in autosomaldominantpoly-cystic kidney disease[J]. TrendsMolMed, 2001, 7(4): 151-156.

[4]Chapman AB. Autosomal dominant polycystic kidney disease: timefor a change[J].JAm SocNephro,l 2007, 18(5): 1399-1407.

[5]Kolpakova-HartE, NicolaeC, Zhou J, et al. Col2-Cre recombinaseis co-expressed with endogenous typeⅡcollagen in embryonic renalepithelium and drives development of polycystic kidney diseasefollowing inactivation of ciliary genes[J]. Matrix Biol ,2008, 27(6): 505-512.

[6]Sullivan LP,Wallace DP,Grantham JJ.Chloride and fluid secretion inpolycystic kidney disease.J Am Soc Nephrol,1998,9:903.

[7]梅长林,李林.常染色体显性遗传性多囊肾病分子遗传、发病机制及治疗进展[J].肾脏病与透析肾移植杂志, 2001,10(5): 454-460.

[8]李林，孙田美，梅长林，等. 酪氨酸激酶抑制剂对人囊肿衬里上皮细胞增殖及信号转导通路的影响. 中华肾脏病杂志2003，12(19)：339-343.

[9]刘洁琼.熊锡山,贾洁爽,等. 酪氨酸激酶抑制剂对多囊肾病PPAR-γ的影响研究.中国中西医结合肾病杂志.2011,12(1):12-15.

[10] 张彤，付莉莉，梅长林. 霉酚酸酯与雷帕霉素对多囊肾囊肿衬里上皮细胞增殖和凋亡影响的比较. 第二军医大学学报.2008, 29 (8)：921-924.

[11] 刘沫言,刘春艳,付莉莉,等.罗格列酮对多囊肾囊肿衬里上皮细胞中β-catenin表达的影响. 中国中西医结合肾病杂志.2009,6(10):477-480.

[12]许涛，曲巍，梅长林，等. 塞来昔布通过阻断丝裂原活化蛋白激酶信号途径抑制多囊肾囊肿衬里上皮细胞增殖. 第二军医大学学报.2006 27(6)：585-589.

[13] 袁志忠,徐成钢,高春芳,等.洛伐他汀对多囊肾囊肿衬里上皮细胞增殖和细胞外基质分泌的影响. 第二军医大学学报2006,27(1):111-112.

[14]徐成钢,袁志忠,高春芳,等.洛伐他汀对多囊肾病肾间质成纤维细胞增殖及细胞外基质表达的影响.中国中西医结合肾病杂志2006,7(7):403-404.

[15]原爱红,梅长林.4-羟苯基维甲酸诱导常染色体显性遗传性多囊肾病囊肿衬里上皮细胞凋亡. 第二军医大学学报.2004.25 (6):38-43.

[16]Leuenroth S J,OkuharaD, Shotwell JD, etal. Triptolide is a traditional Chinesemedicine-derived inhibitor of polycystic kidney disease[J].PNAS, 2007,104(11): 4389-94.

[17]徐成钢,梅长林,赵海丹.土鳖虫水煎剂对人多囊肾囊肿衬里上皮细胞增殖的影响.第二军医大学学报,2002,23(2):200-202.

[18]徐成钢,梅长林,葛守一,等. 中药三棱对多囊肾病囊肿衬里上皮细胞增殖及上皮生长因子受体磷酸化的影响.中华肾脏病杂志.2002,18(1):38-40.

[19]Yang B, Sonawane N D, Zhao D, et al. Small-molecule CFTR inhibitors slow cystgrowth in polycystic kidney disease[J].JAm Soc Nephrol, 2008,19(7): 1300-10.

[20]TurnerCM,KingB F, SraiK S,UnwinR J.Antagonism ofendoge-nous putative P2Y receptors reduces the growth ofMDCK-derivedcysts culturedin vitro[J].Am JPhysiolRenalPhysiol, 2007,292(1): F15-F25.

[21]WangX,WuY,Ward C J, et al. Vasopressin directly regulates cystgrowth in polycystic kidney disease[J].JAm SocNephrol, 2008, 19(1): 102-8.

[22]Cheng J,Grande J P. Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) inhibitors: novel therapeutic agents for progressive renal disease [J].ExpBiolMed, 2007,232(1): 38-51.

[23]Masyuk TV, MasyukAI, TorresVE, et al. Octreotide inhibitshepat-ic cystogenesis in a rodent model of polycystic liver disease byreducing cholangiocyte adenosine 3 , 5 -cyclic monophosphate. Gastroenterology, 2007, 132(3): 1104-1116.

[24]崔心刚,安瑞华,王立明,等.基质金属蛋白酶1/组织金属蛋白酶抑制因子1在常染色体显性遗传性多囊肾组织中的表达. 第二军医大学学报.2006,27(11):1174-1177.

[25]TaoY,Kim J,YinY, et al.VEGF receptor inhibition slows the progression of polycystic kidney disease[ J].Kidney Int, 2007,72 (11): 1358-66.

[26] W itzgallR, Kranzlin B, GretzN, et al. Impaired endocytosismayrepresent an obstacle to gene therapy in polycystic kidney disease [J]. Kidney Int, 2002, 61(Suppl): S132-S137.

[27]黄俊武. 辨证论治多囊肾.浙江中西医结合杂志.2009,19(1):35.