随着临床研究进展，甲状腺球蛋白(Tg)和降钙素(Calcitonin)等血清肿瘤标志物在分化型甲状腺癌(DTC)、甲状腺髓样癌(MTC)等鉴别诊断、治疗监测、术后评估及随访中的重要价值已被逐渐认可。日前，在北京举办的肿瘤标志物大师班交流会上，西班牙巴塞罗那临床医院生化实验室癌症研究中心主任Rafael Molina教授分别就Tg和Calcitonin在DTC与MTC患者诊疗中的临床应用进行了分享交流。

规范化Tg检测改善DTC诊疗管理

根据临床分型，甲状腺癌主要包括乳头状甲状腺癌(PTC)、滤泡状甲状腺癌(FTC)、甲状腺髓样癌(MTC)和未分化型甲状腺癌(UTC)。其中，PTC占85%-90%，FTC约占10%，二者统称为分化型甲状腺癌(DTC)。在甲状腺癌的病程进展中，有30%患者发生局部淋巴结转移，20%-30%出现复发，约10%患者对治疗产生耐药性。

Tg是由甲状腺滤泡上皮细胞分泌的一种同源二聚体大分子糖蛋白，仅在正常的甲状腺细胞和DTC细胞中产生，在血清、甲状腺囊液、细针穿刺组织中均可检测到。作为一种激素原，Tg在帮助合成甲状腺激素T4和T3中起到重要作用，是甲状腺组织特有的生物标志物， 是DTC最关键的血清学指标。国际上，甲状腺癌相关欧洲共识和美国指南均认可Tg在DTC鉴别诊断、复发情况的早期诊断、治疗监测和预后评估方面的作用。

DTC的治疗可采取全/近全甲状腺切除术，并在术后选择性进行放射性131I治疗和促甲状腺激素(TSH)抑制治疗。如果诊断比较早，DTC预后情况良好，死亡率可以控制在10%以下。随访期间可根据DTC患者复发危险度，选择性应用血清基础Tg或TSH刺激后的Tg检测。对已清除全部甲状腺(手术和131I治疗后)的DTC患者，术后每6个月需要检测血清Tg和TgAb水平，并沿用同一种检测方法以确保检测结果的可比性。如在血清中检测到Tg，往往提示DTC病灶残留或复发可能，可将TSH抑制状态下基础Tg>1ng/mL、TSH刺激后的Tg>2ng/mL设定为截断值。对Tg有持续升高的患者，应考虑甲状腺组织或肿瘤生长复发的可能性，并结合颈部超声等其他检查进一步评估。血清Tg的浓度主要由三个因素决定：已有的甲状腺分化组织的大小、甲状腺的损伤程度(如外伤及炎症等)及激素影响(如TSH、人绒毛膜促性腺激素hCG及TSH受体抗体TgAb等)。稳定状态下，甲状腺大小是影响血清Tg水平的主要因素，当甲状腺大小稳定时，血清Tg水平与TSH浓度呈正相关。Molina教授指出：“因TSH水平是血清Tg浓度的主要调节物，不了解患者TSH状态很难解释血清Tg值。当过量的抗原超过抗体的结合能力，将会发生钩状效应(hook effect)，导致血清Tg浓度过高(>1000 ug/L)时，检测结果反而明显偏低。建议使用二步法以尽量避免钩状效应。”

此外， 因受到碘摄取的影响，血清Tg参考范围具有地区敏感性。选择受体对象进行正常Tg参考范围评估时还应考虑：是否有吸烟史、甲状腺疾病的个人或家族史、出现甲状腺自身抗体(TgAb和/或TPOAb)、出现甲状腺功能紊乱(血清TSH水平<0.5mU/L或>2.0mU/L)等。而甲状腺炎、甲状腺功能亢进和甲状腺腺瘤导致的假阳性也会使其水平发生变化。

目前，大多数实验室采用的都是比较先进的免疫分析法，其中，相较于放射免疫分析(RIA)，酶免疫分析检测(EIA)具有更短的孵化周期、更大的血清水平动态变化范围，以及更稳定的试剂，因此使用频率更高。若DTC患者中检测到Tg自身抗体TgAb，会影响Tg免疫分析法检测值，尚无检测方法可保证不受其干扰。

Molina教授表示：“临床上，Tg检测应参照CRM-457国际标准，但不同方法检测血清Tg浓度时仍有较大差别。实验室在改变Tg检测方法前必须通知临床医师，以便对DTC患者重新设立基线。同时，利用超敏感方法提高检测的功能敏感性，达到尽可能低的浓度表达，理想标准为小于0.2ng/ml。”

罗氏诊断新一代Elecsys® Tg II检测改进了阴性预测值，灵敏度达到0.04 ng/ml，能够尽量减少TSH刺激后的Tg检测，极大减轻患者负担。

动态监测Calcitonin和CEA 辅助MTC诊断与随访

当前，放射性碘治疗、化疗及放疗对MTC疗效不大，外科手术是MTC的主要治疗手段。但MTC通常无典型症状，大部分患者确诊时已为产生淋巴结转移的III期和IV期，为此，术前评估肿瘤侵犯的程度对选择手术时机非常重要。2015年美国甲状腺协会(ATA)指南推荐血清Calcitonin及癌胚抗原(CEA)的联合检测，其对MTC早期诊断、治疗监测、判断手术效果和观察肿瘤复发等具有重要意义。

CEA是含糖量约为60%的酸性高分子量糖蛋白，其编码基因位于19号染色体，是一种腺癌相关抗原。CEA最初在结肠癌和直肠癌组织中检出，其水平升高常见于大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、MTC等，所以CEA是非特异性肿瘤标志物，在MTC诊疗中具有辅助价值。

作为一种含有32个氨基酸的直线型多肽类激素，Calcitonin在人体中由甲状腺滤泡旁C细胞产生。其主要功能与甲状腺旁激素(PTH)作用相反，两者共同作用以调节血钙浓度相对稳定。“作为MTC特异性的肿瘤标志物，Calcitonin 可作为MTC诊断及判断手术疗效和术后复发的指标。”Molina教授指出，“需要注意的是，在桥本甲状腺炎、良性C细胞增生、高血钙、慢性肾功能衰竭等某些良性疾病以及奥美拉挫和糖皮质激素治疗中，Calcitonin水平也会有所升高。”

Calcitonin基线水平能够鉴别诊断MTC和C细胞增生。术前Calcitonin基础水平提示了肿瘤的负荷量，预示着淋巴结转移程度。ATA指南提出，应根据Calcitonin的水平决定颈淋巴结的清扫范围，当Calcitonin水平大于200pg/mL时，提示100%有MTC存在，建议进行双侧预防性的颈淋巴结清扫;当血清Calcitonin为100-200pg/ml时，则提示可能存在MTC。因此，对甲状腺结节患者进行血清Calcitonin筛查有利于早期诊断MTC。Molina教授表示：“Calcitonin同时可作为术后病灶残留或复发的预测因子，在全部甲状腺切除后，Calcitonin水平持续升高则说明有残余肿瘤组织形成，术后Calcitonin激发试验亦可帮助评估肿瘤切除的彻底性。”

ATA指南指出，MTC术后患者血清Calcitonin水平倍增时间反映了病变进展程度，与肿瘤预后密切相关。当倍增时间少于6个月时，患者5年及10年的生存率分别为25%及8%;若为6-24个月，患者生存率为92%及37%;而超过24个月时，生存率将近100%。指南建议凡是术后Calcitonin水平高于正常的患者，每半年应进行Calcitonin检测并计算倍增时间。

罗氏诊断Elecsys® Calcitonin检测已于2014年正式在中国上市，凭借良好的灵敏性可在体内低浓度Calcitonin时仍提供检测结果，使检测和随访数据更加可靠。其检测试剂通用于cobas平台，具有优良的批间稳定性，更加有利于MTC患者的长期监测。