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淋巴瘤合并乙肝感染患者管理共识解读

标签:淋巴瘤 医学科普 | 作者:周其锋 | 发表时间:2018-07-23 20:03:17

文/周其锋(山东省淄博市第一医院血液科主任医师)

淋巴瘤是一组起源于淋巴结和其他淋巴组织的恶性肿瘤,可分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

近年来,随着靶向药物-利妥昔单抗的应用,淋巴瘤的治疗取得了突破性进展。 而我国属于HBV感染中高流行地区,而中国淋巴瘤患者的乙肝表面抗原阳性率为12%,明显高于一般人群的7%。 淋巴瘤患者在应用免疫化疗过程中,容易出现HBV的再激活。这些患者如不经过恰当的诊治,将死于乙型肝炎病毒再激活造成的肝衰竭。 因此,如何提高中国淋巴瘤合并HBV感染患者的长期生存率及生活质量,是血液科医生必须面对的现实问题。

下面这些内容,是血液科医生应该知晓的:

HBV的再激活 当乙肝表面抗原阳性患者,符合下列任一条件者,则可认为其HBV再激活:① 血清HBV-DNA由不可测变为可测或超过基线水平≥1log10;② HBeAg 阴性患者血清HBeAg转阳。 若乙肝表面抗原阴性/核心抗原阳性患者,符合下列任一条件,可判断其为HBV再激活:① 血清表面抗原转阳;② 血清HBV-DNA由不可测变为可测。

HBV再激活的发生率:

在中国,淋巴瘤伴乙肝感染的患者在接受免疫化疗时,HBV再激活率为一般为21%~60%。 而HBV再激活的临床表现可见患者在化疗期间或完成化疗后,出现血清HBV-DNA水平升高,进而出现ALT 水平升高,并伴有不同程度的肝细胞损伤,严重者可以出现肝衰竭;但当部分患者在出现肝炎临床表现时,HBV-DNA可能已降至不可测水平。

诱发HBV再激活药物有哪些?

临床上常用于治疗淋巴瘤但容易诱发HBV再激活的药物有:糖皮质激素(如氢化泼尼松、地塞米松、甲泼尼龙等);化疗药物(柔红霉素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、长春新碱、紫杉醇、多烯紫杉醇、顺铂等);单克隆抗体(阿仑单抗、利妥昔单抗等)酪氨酸激酶抑制剂(伊马替尼等);造血干细胞移植;免疫调节剂(沙利度胺、干扰素等);mTOR抑制剂(依维莫司等)。

如何预防HBV再激活:

淋巴瘤患者化疗时,是可对HBV再激活的抗病毒进行抗病毒预防用药的,如对于基线HBV-DNA ≥2000IU/ml和(或)预期疗程>12个月的患者,有条件应尽可能选用高效、低耐药的抗病毒药物(如恩替卡韦等);而对于基线HBV DNA<2000IU/ml且预期疗程≤12个月的患者,则可选用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯等核苷(酸)类抗病毒药物。

用药与停药时机:

启动抗病毒预防的时机 对于乙肝表面抗原阳性患者,原则上应尽早给予抗病毒治疗,至少在启动化疗同时给予抗病毒治疗;对于乙肝表面抗原阴性/核心抗体阳性的患者,在能保障患者对监测的依从性的前提下,进行严密监测,一旦发现HBV-DNA水平可测,则立即给予抗病毒治疗;若不能严密监测,原则上也应尽早给予抗病毒治疗,可与启动化疗治疗同步。而在启动化疗前,已经出现明显活动性乙型肝炎症状的淋巴瘤患者,应积极采取抗病毒治疗以控制病情。

抗病毒预防的停药时机:

对于基线HBV-DNA≥2000IU/ml的患者,建议患者转到肝病科或传染病科,根据最新慢性乙型肝炎相关指南决定停药时间;而对于基线HBV-DNA<2000IU/ml的患者,在其完成化疗或免疫抑制治疗后,抗病毒治疗应至少持续6~12个月。根据患者免疫功能受抑制程度及其他高危因素,决定具体停药时间。 而对于高危人群,如接受免疫化疗、造血干细胞移植或伴有肝硬化的患者,抗病毒治疗应持续12个月;对于接受利妥昔单抗维持治疗的患者而言,在预防用药和停药时机方面,目前尚无一致的推荐意见。 乙肝表面抗原阳性的淋巴瘤患者HBV再激活,通常发生在接受化疗期间,而乙肝抗原阴性/核心抗体阳性的淋巴瘤患者,HBV再激活通常发生在停止化疗之后。 因此,多数专家认为抗病毒治疗,在化疗结束后至少需维持6个月。对于化疗前已具有高水平病毒复制的患者,其治疗方案应和慢性乙型肝炎患者一致。 在化疗前应对淋巴瘤患者进行HBV筛查,对于即将接受免疫抑制剂和化疗药物治疗的淋巴瘤患者,应检测乙型肝炎血清标志物和肝功能试验。若患者结果阳性,应进一步检测血清HBV-DNA。

患者监测及随访:

对淋巴瘤合并HBV感染者,在化疗期间及化疗结束后,应密切监测和随访,以评估病毒复制水平、抗病毒治疗效果和耐药状况,并调整治疗方案。 化疗期间,所有患者应至少每个化疗周期检测1次乙型肝炎血清标志物、HBV-DNA和肝功能;化疗结束后,所有患者应至少每3个月检测1次乙型肝炎血清标志物、HBV-DNA和肝功能。 对于接受抗病毒治疗的患者,应定期请肝病科或传染科医师会诊。抗病毒治疗结束后继续监测至少12个月;对于未接受抗病毒治疗的乙肝表面抗原阴性/核心抗体阳性患者,化疗结束后继续监测至少12个月。

血液科医生如何应对?

关注淋巴瘤患者HBV再激活问题,特别是使用利妥昔单抗的患者,HBV再激活率更可高达70%,激活后不经治疗者死亡率为13%。因此,而对于合并HBV感染的淋巴瘤患者,在接受化疗或者免疫化疗之前,应充分了解HBV的感染状态。 积极预防淋巴瘤合并HBV感染患者病毒再激活:因为乙肝表面抗原阴性/核心抗体阳性的患者,HBV再激活发生率较低,容易被忽视,但临床预后差,所以更应引起血液科医生的重视。早期预防性抗病毒治疗,显然优于HBV再激活出现后的干预性治疗。 建议预防性抗乙肝病毒治疗的时机,宜在免疫化疗前1周开始。而淋巴瘤治疗的时机,为在患者基线乙肝病毒载量(HBV-DNA)降至<2000IU/mL以下,即可在继续抗病毒治疗的情况下,同时接受标准的利妥昔单抗联合CHOP类方案治疗。 而且预防性抗乙肝病毒治疗疗程,建议在全部化疗(含免疫化疗)结束后,应继续抗病毒治疗至少6个月,并根据免疫化疗前HBV-DNA水平、HBV感染状态以及免疫化疗方案,适当延长抗病毒治疗时间。并注重抗乙肝病毒药物的选择,尤其是免疫化疗前病毒载量高,且预计抗病毒时间较长的患者。 综合评估患者病情,及时调整抗病毒方案;化疗期间若出现肝衰竭倾向,应考虑调整淋巴瘤治疗方案。若出现病毒学突破,应立即请肝病科或传染科会诊进行治疗。


此文章内容仅代表医生观点,仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊,谨遵医嘱!

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周其锋

主任医师 教授

淄博市第一医院

血液风湿科

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