常用化疗药物有顺铂、5-氟尿嘧啶、长春新碱、甲氨喋呤和博来霉素等。一般采用联合用药, 常用联合用药方案有VBM(长春新碱+博莱霉素+甲氨蝶呤)、PF(顺铂+5-FU)、GP(顺铂+吉西他滨)、CBP(环磷酰胺+博莱霉素+顺铂)、 MPB(甲氨蝶呤+亚叶酸+顺铂+博莱霉素)和PMB(顺铂+甲氨蝶呤+博莱霉素)等。20例手术难切除无远处转移病人，采用新辅助化疗(PF、MPB或VBM)2-4程联合手术治疗，12例病人化疗有效，总5年生存率32%。25例腹股沟淋巴结清扫术后阳性(包括pN1-N3)病人，采用12周VBM方案辅助化疗，5年无疾病复发率84%。全身化疗对阴茎鳞癌有一定疗效，有效率可达50%以上，但单独应用疗效维持时间短，平均缓解时间只有6个月，平均生存时间不到1年，难以达到治愈目的。因此全身化疗仅作综合治疗的一部分(新辅助化疗或辅助化疗)或姑息性治疗在临床上应用, 绝非根治性治疗。全身化疗毒副作用如骨髓抑制、消化道反应、和肝肾功能损害等需要积极处理, 轻者可通过减低化疗药物剂量或暂停化疗而恢复, 重者还需积极的支持治疗, 严重者可死亡。