局部晚期非小细胞肺癌同期放化疗研究进展
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肺癌是危害人类健康的常见恶性肿瘤,非小细胞肺癌(NSCLC)约占75%~80%,初诊的肺癌患者中约2/3因分期过晚而失去手术机会,单纯放疗和单纯化疗近期疗效和远期生存率均不满意[1],主要原因为局部复发和远处转移。故对不宜手术的局部晚期NSCLC进行放化疗联合的综合治疗成为主要治疗手段。

局部晚期NSCLC通常是临床分期为ⅢA和ⅢB期的患者,由于T3N1M0患者治疗效果显著优于同期其他患者,因此局部晚期NSCLC多数是指除此以外的临床Ⅲ期患者。

1 放化综合治疗的理论基础:

放疗和化疗均是治疗局部晚期非小细胞肺癌的有效方法,两者联合理论上可较单一治疗疗效更为显著:(1)放化结合治疗是全身治疗与局部治疗的空间合作, 放疗能有效的控制局部病变,化疗可以消除微小转移灶,预防远处转移,因此有相互协同、相互补充、相互加强作用;(2)放射治疗主要作用于G2、M、G1期的癌细胞,S期细胞对放射线抗拒, 而化疗药物可将肿瘤细胞阻滞于G2/M期,对S期细胞具有细胞周期特异性细胞毒作用,从而提高了放疗的敏感性;放疗也可以增强化疗药物的毒性,从而增强了对局部肿瘤的杀伤作用,减少肿瘤加速再增值;(3)缩小肿瘤体积增加肿瘤细胞再氧合,化疗后肿瘤缩小,局部血供改善,乏氧细胞减少,放射敏感性增加;化疗可使放射治疗的靶区缩小,减少正常组织损伤,减少放疗并发症。

目前多项大宗临床随机对照研究证明同期放化疗优于序贯放化疗,在RTOG9410研究中[2],611名Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者分为序贯放化疗组:化疗组(顺铂100mg/m2第1、29天,长春花碱5 mg/m2,每周一次连续5周)后行放疗(DT60Gy);同期放化疗组:放化疗方案同上组;超分割放疗同期化疗组:化疗(顺铂+口服依托泊苷)同期超分割放疗(DT69.6Gy),结果中位生存期分别为14.6个月、17个月和15.6个月,显示同期放化疗疗效优于序贯放化疗和超分割同期放化疗。至今放疗联合同期化疗可提高中位生存期和生存率观点已达成基本共识[3]。目前临床研究主要集中于探讨放疗化疗最佳联合方案,即放疗方式和化疗方案的选择。

2 放疗方式的选择

2.1 放疗技术

常规放疗技术往往扩大了周围正常组织的剂量,限制了肿瘤剂量的提高,影响了放射治疗疗效的发挥。近年来,随着三维适形放疗(3DCRT)在临床上的应用,使放射性高剂量区与肿瘤靶区的立体形状较一致,能够使靶区内的剂量分布均匀一致,因而能够导致放疗强度的进一步提高和周围正常组织并发症的减少。IMRT较3DCRT有更好的适形性,能够使高剂量区域集中,最大限度的减少正常组织的受照量,提高局部晚期NSCLC的局部控制率。3DCRT有效地保护了周围的正常组织,减少了放疗的副作用,未增加化疗所致的毒副反应,明显提高了病人的治疗耐受性。这就在理论上为放化同步治疗的顺利进行、减轻患者的毒副反应、提高疗效提供了依据。

2.2 放疗分割方式

2005年ASCO会议上RTOG回顾分析RTOG9106、9204、9410研究结果显示:治疗时间的延长是影响生存率的明显因素,由于NSCLC细胞增殖周期较短,相同的治疗总量时治疗时间的缩短有利于增加肿瘤的局控率提高患者的生存期,目前临床研究主要集中于加速超分割放疗治疗局部晚期NSCLC。有临床研究表明,超分割与常规分割放疗比较,可以使总的放疗剂量提高10% ~ 15%,增加对肿瘤细胞的杀灭作用[4]。Baumann等[5]报道了一项Ⅲ期临床研究,406例NSCLC患者随机分为两组:均给予三维适形放疗,超分割组(1.5 Gy/次,3次/日,5日/周,总剂量60 Gy/2.5周)和常规分割组(2 Gy/次,1次/日,5日/周,总剂量66 Gy/6.5周)。结果显示:1、3年生存率、无病生存率和局控率均无明显差异,但超分割组中急性放射性食管炎和急性放射性肺炎发生率及严重程度均高于常规分割组。任宝志等[6]分析了后程加速超分割适形放疗加同期化疗疗效,68例Ⅲ期肺鳞癌患者随机分为后超组和常规组,两组均接受TC方案同期化疗6周期,得到有效率:后超组为82%;常规组为59%。1、3、5年生存率:后超组为74%、21%、12%:常规组为53%、12%、6%。后超组疗效显著。目前关于同期放化疗采用超分割照射的分割方案的研究报道仍然较少,什么是最合理的照射方案,采用不同的照射方案与不同的化疗方案的最佳结合,目前尚无统一结论。

3 化疗方案的选择

20世纪80年代后期以铂类为主的联合化疗在肺癌的治疗中具有里程碑式的作用, 无论从改善局部晚期肺癌患者的生活质量, 延长生存期,还是肺癌手术治疗后的辅助化疗及无法手术的晚期肺癌放化疗均发挥了良好的作用。铂类可以阻断放疗致肿瘤细胞DNA双链断裂的再修复,有放疗增敏作用[7]。含铂类的化疗方案仍然是目前治疗NSCLC的最有效及首选方案[8-9]。顺铂作为铂类药物的代表,是与放疗相互作用的临床研究中最为广泛的药物之一。顺铂具有乏氧细胞再氧合,阻止放射损伤的修复等作用,能提高肿瘤细胞对放射线的敏感性,从而增强对局部肿瘤的杀伤作用,避免了肿瘤细胞在放疗后的加速再增殖[10]。近十年来,研发出了新一代的化疗药物如紫杉类(紫杉醇和多西紫杉醇)、长春碱类(如长春瑞滨)、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(如伊立替康等)和核苷酸类似物(如吉西他滨)等,这些药物与顺铂联合治疗晚期 NSCLC 可提高有效率和延长总生存期,临床前和临床研究均表明上述药物与放疗联合有放疗增敏作用。基于这些研究结果正在进行或设计这些药物与铂类联合的化疗方案同步放疗的临床试验。

紫杉醇是一种细胞周期特异性抗肿瘤药物,具有稳定微管和对抗解聚作用, 抑制肿瘤细胞的有丝分裂,使细胞周期同步化,停留在对射线最敏感的G2-M期[11-12],同时也可能存在其它放射增敏作用,如细胞周期再氧合,放射诱导细胞凋亡和协同抗血管生成作用。3DCRT联合紫杉醇加顺铂化疗能明显缓解局部晚期非小细胞肺癌患者的胸痛、气短、血痰及上腔静脉综合征等临床症状。有文献报道单用化疗多西他赛联合顺铂治疗非小细胞肺癌有效率为23. 8%[13];而采用常规放射治疗联合紫杉醇治疗局部晚期非小细胞肺癌的Ⅰ、Ⅱ期临床研究疗效显示,有效率达52%~86%[14]。Senan等[15]报告应用多西他赛+顺铂同步放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌,中位生存期14.3个月。有学者应用顺铂和紫杉醇低剂量每周方案联合三维适形同步放疗,放疗剂量提高到74 Gy,中位生存时间达24个月, 3年生存率为38%,认为三维适形放疗联合TP方案近期疗效较好,有望提高局部控制率,延长生存时间[16]。

长春瑞滨是一种半合成的新型吲哚化合物,属长春碱类细胞周期特异性药物,通过阻止微管蛋白的聚合使分裂的细胞不能形成纺锤体,从而使有丝分裂停止于中期,达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。长春瑞滨与DDP联合治疗也同样具有相加或协同作用,两药联合治疗NSCLC的有效率为30%~50%[17-18 ]。杭达明等[19]对68例局部晚期NSCLC的研究表明,TP方案的有效率为69.7%、NP方案的有效率为63.6%。接受TP和NP方案诱导化疗联合放疗治疗局部晚期NSCLC患者的1年和2年生存率分别为54.8%、53.3%和16.1%、13.3%。两组的近期疗效和1、2年生存率比较均显示无统计学意义。两组毒副反应比较也显示无统计学意义,经对症处理后均能保证治疗顺利完成。认为TP方案和NP方案诱导化疗联合放疗均为初治局部晚期NSCLC较好的综合治疗模式,化放疗的毒副反应相似且均能耐受,临床上可以根据患者的具体情况选择其合适的综合治疗模式作为初治不可手术局部晚期NSCLC 的治疗方案。

吉西他滨为核糖核苷酸还原酶抑制剂,属于抗代谢类细胞周期特异性药物, 其作用机制为[20]:使细胞周期重分布,周期敏感细胞增加;直接渗入细胞DNA,抑制其修复;使细胞dATP池耗竭,影响细胞DNA生物合成,导致细胞凋亡。当其与顺铂联用时,可以增强顺铂与DNA嵌合的稳定性,并抑制DNA的修复,另一方面顺铂也可增强吉西他滨所致断裂DNA双链的变性。Cesario等[21]报道静注吉西他滨的放化结合治疗局部晚期NSCLC,吉西他滨每周350mg,在放疗前4小时给药,连续5周,并常规放疗总剂量50Gy,照射野包括原发灶和区域淋巴结,有效率达63%,未出现Ⅲ度以上骨髓抑制和胃肠道反应。Abacioglu等[22]报告放化同步治疗中以低剂量吉西他滨75mg/m2/周,连续6周,总有效率86.4%,中位生存期14个月,1、2年生存率为55%、38%,1、2年局部控制率79%、51%。CALGB 9431的临床研究[23]比较了 NP、GP、TP 三种方案与放疗同步应用的三组患者的疗效,结果显示疗效无差异性。因此认为三种联合化疗方案与放疗同步应用都是可行的。不少临床研究也在探索这些新的化疗方案与放疗同步应用哪一种方案疗效最佳。

4 放化治疗模式的选择

近年来许多临床研究在同步放化疗前后加入足量化疗,即诱导化疗和巩固性化疗,探索局部晚期非小细胞肺癌的最佳治疗模式。

4.1 同期放化疗加入诱导化疗

诱导化疗可降低肺癌患者的临床T分期,并且控制部分局部晚期NSCLC患者初次治疗就有可能存在的微转移。CALGB39801Ⅲ期临床试验[24]比较了同期放化疗(PTX50 mg/m2/W+CBP AUC=2/W+胸部常规放疗 66Gy)和诱导化疗(PTX200mg/m2+CBP AUC=6)后同期放化疗(PTX50 mg/m2/W+CBP AUC= 2/W+胸部常规放疗 66Gy)的疗效,结果表明两组的中位生存期分别为11.4个月和13.7个月,3年生存率分别为17%和 25%,体现了诱导化疗生存率方面的优势。而国内刘京等[25]认为同步放化疗加诱导化疗未能明显提高LANSCLC 患者的生存率,其不良反应较之增加。Kim等[26]报道另一项Ⅲ期随机临床研究,再次比较了诱导化疗加入同期放化疗与单纯同期放化疗的疗效,诱导化疗为吉西他滨加卡铂方案化疗两周期,同期放化疗中化疗方案为紫杉醇加卡铂每周给药连续六周期,适形放疗方案为66Gy/30次 2.2Gy/次,结果显示中位生存期诱导加同期放化疗组为12.6个月,而同期放化疗组为18.2个月,认为加入诱导化疗并未增加局部晚期NSCLC患者的生存率。同期放化疗基础上加入诱导化疗治疗局部晚期NSCLC疗效尚不一致,仍需进一步临床研究证实。

4.2 同期放化疗加入巩固化疗

SWOGS9019报道[27]50例经病理证实ⅢB期NSCLC患者接受两周期顺铂50mg/m2第1、8天,足叶乙甙50mg/m2第1-5天,同期给予总量61Gy适形放射治疗,同样化疗方案巩固治疗两周期,结果显示:中位生存期为15个月,5年生存率为15%,疗效显著。基于以上结果Hanna[28]报道一项前瞻性Ⅲ期随机临床研究,比较顺铂和足叶乙甙联合同期放疗加或不加多西他赛巩固化疗疗效,结果显示两组共203例患者总的中位生存期为21.15个月,其中巩固化疗组为21.6个月,对照组为24.2个月,且多西他赛巩固化疗组严重毒副反应较对照组明显提高,认为同期放化疗加入多西他赛巩固化疗并不能改善生存率,主要原因在于其毒副反应较大超过患者耐受性。Bastos等[29]报告了一组试验,具体方案为每周伊立替康30mg/ m2 +卡铂同步放疗+紫杉醇75mg/ m2 巩固化疗3周期,中位生存期14.8个月,结果与SWOG9019相比,中位生存无明显改善,但放射性肺炎发生率明显增加。故非小细胞肺癌NCCN指南中提示同期放化疗治疗局部晚期NSCLC后巩固治疗疗效不肯定。

综上所述,同步放化疗在提高局部控制率和远期生存率方面更好,其疗效已得到临床公认,被NCCN指南推荐为LANSCLC的标准治疗模式,由于临床试验研究的设计和结果都存在差异,虽然有列举不同化疗方案间疗效和不良反应的Ⅱ期临床研究,但尚缺乏前瞻性的Ⅲ期临床研究来证明哪个模式更好,因此,目前很难对同步放化疗的化疗方案的优劣提出评价。未来的研究将集中于继续探索新的提高疗效的方法如研发新的药物和治疗手段,降低多学科联合治疗的毒性,探讨不同治疗手段最佳的联合方式和时间。总之,放化疗同步治疗已成为公认的LANSCLC治疗的标准方案,标准方案的细节还需更多精心设计的Ⅲ期临床研究。

此文章内容仅代表医生观点,仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊,谨遵医嘱!
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