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烧伤后肠源性感染的研究进展

标签:脓毒血症 论文精选 | 作者:詹剑华 | 发表时间:2014-11-06 09:40:25

一、概况

感染一直是烧伤主要死亡原因之一。在传统观念中认为烧伤感染的病原菌来自创面,即所谓的“外源性感染”。1962年肖光夏等在分析312例烧伤败血症中发现约有30%病人烧伤早期,虽逐日进行8个部位的创面细菌学检查,末捡出某种细菌,而血液中已出现而且经常是肠道常驻菌,因此他们提出了严重烧伤后可能存在肠源性感染的问题。1983年马利等以异硫氰荧光素标记肠道菌,进行烧伤后动物的体内示踪,证明严重烧伤后肠道菌可移位到血液与肝、脾、肾、肺;随后府伟灵等用丫啶橙光素标菌,发现少量肠道菌可分布至烧伤痂下,同时加用UPCI9载体菌示踪证明其同源性。80年代中期美国的Deith等开始报道烧伤后细菌可经肠道移位。因此经过10多年的研究严重烧伤后病原菌可自肠道侵入并播散即肠源性感染的问题已得到了较充分的证明。同时在发病机理及防治方面取得了较大的进展。

二、发病机理

严重烧伤后肠道细菌迁移到肠道相关淋巴(MLN)及超越MLN进入脏器和血液中引起肠源性感染,往往是多种因素协调作用的结果。在这方面国内外学者进行了大量实验研究。

2.1肠粘膜屏障功能障碍:肠道机械屏障由粘膜上皮细胞,细胞间紧密相连接和菌膜组成,具有阻止细菌穿过粘膜进入组织的作用。在烧伤时导致粘膜屏障功能障碍的主要机制是:(1)缺血缺氧:内脏循环血量占全身循环血量的30%,在烧伤时所致之应激反应,存在由神经-内分泌介导的适应性反应,即选择性内脏血管痉挛以保护心脏、脑和骨路肌等重要脏器的氧输送,但代价是内脏供血受损,其中又以肠粘膜受损最早。(2)氧自由基及再灌注损伤:人体肠道粘膜内有丰富的黄嘌呤脱氢酶,缺氧时可转化为黄嘌呤氧化酶,同时在缺氧时粘膜内的ATP降解为次黄嘌呤并大量堆积,一旦再灌注在有氧条件下大量积累的次黄嘌呤经黄嘌呤氧化酶催化生成黄嘌呤,而O2变成超氧化物O2 ̄,同时产生大量的细胞毒性物质OH—及H2O2,这些氧化物是有很强的细胞毒性,使粘膜受损。马利等事先用嘌呤醇(黄嘌呤氧化酶抑制剂)和Tugstate(不含铂元素,使肠粘膜中的黄嘌呤氧化酶失活)喂养小鼠,发现烧伤后肠粘膜损伤程度明显减轻,仅表现为间质充血,水肿,而且实验动物的肠源性感染发生率也显著下降。(3)内毒素及激活的细胞因子和炎性介质的吸收:严重烧伤后常伴有不同程度的休克期.由于创伤后应激反应,致使肠粘膜屏障功能障碍,肠粘膜通透性亦增高,从而使肠道蓄积的内毒素侵入人体内形成内毒素血症。刘友生等以125I标记肠道内毒素,进行动物体内示踪,结果发现烧伤后门静脉中内毒素值的升高更早于微生物的捡出。进入循环中的毒素又可反馈地促进肠道中内毒素持续入血.形成恶性循环。以上作用主要是通过破坏肠粘膜机械屏障和提高通透性所致。有动物实验结果提示循环中的内毒素主要是损伤回盲部肠粘膜屏障而导致肠源性感染。内脏组织尤其是肠组织中存在丰富的巨噬细胞和淋巴组织,其被内毒素激活后可产生肿瘤坏死因子(TNF),白介素(IL1,IL6),血小板激活因子(PAF),前列腺素,白烯酸和血栓素等细胞因子和炎性介质,这些代谢产物均有细胞毒作用,可引起组织水肿和破坏。动物实验显示在内毒素的攻击下,动物组织中TNF和PAF增加,肠缺血坏死。(4)早期禁食的影响:目前临床所进行的成功的抗休克措施能明显改善烧伤患者的体循环情况,但内脏器官尤其是肠道仍然存在严重低灌流情况,加上以往对严重烧伤的治疗大多采用伤后早期禁食和对营养支持的忽视,结果加重肠粘膜萎缩.甚至发生糜烂和溃疡。实验研究证明早期肠道营养可有效地改善烧伤后早期的肠道血流量.并使肠粘膜的氧消耗量明显增加,利于肠粘膜恢复,减少肠道菌迁移。

2.2肠道菌群微生态学的紊乱:肠道常驻菌与宿主的微空间结构形成一个相互依赖又相互作用的微生态系统,具有相对的稳定.肠道常驻菌群尤其是粘膜菌群的定植和排它性,使外藉菌难以在肠道定位并向肠外易位,一旦微生态平衡发生紊乱(如使用抗生素不当)优势繁殖的细菌(一般是G-)便有可能突破肠粘膜屏障而引起肠源性感染。烧伤后临床以往经验是应用广谱抗生素因而容易导致肠道菌群失调。郭力等于动物烫伤后腹腔注射苯唑青霉素与庆大霉素,管饲标记的白色念珠菌.结果发现给菌后1小时,内脏标记菌总检出率为30%,6小时达70%.其中肝和肠系膜淋巴结检出最高分别为64%和80%,结果说明烫伤和应用抗生累对肠道念珠菌的移位有协同作用。

2.3免疫功能受损:烧伤后免疫功能受损包括全身免疫机能受损和肠粘膜免疫屏障受损。肠道作为人体最大的免疫器官之一,其防御系统由肠相关淋巴组织及其产生的分泌型免疫球蛋白A(S-IgA)构成,S—IgA能够中和病毒,毒素和酶等生物活性物质,具有广泛的保护作用,但其最主要的保护作用是阻止细菌对肠上皮细胞表面的吸附。实验证实S—IgA对肠道G-杆菌具有特殊的亲和力,人体肠道中60一80%的G—杆菌可被s—IgA包裹。由于烧伤后移位的细菌及引起脓毒症的细菌大多数为G—杆菌,因此S—IgA对保护肠道屏障功能,防止肠源性感染的发生有重要意义。白晓东和于勇等的实验研究结果表明烧伤后动物肠道内容物s—IgA含量明显降低,肠道细菌被1gA包被率亦明显降低,且与肠源性感染关系密切,认为s—IgA的下降是发生肠汉隆感染的原因之一。

2. 4 神经—内分泌因素影响:烧伤作为一种强烈的刺激可引起神经内分泌系统的变化,表现为神经—内分泌调节和影响,激素释放的增多或减少,神经系统可通过递质,调节神经内分泌激素而影响局部和全身其他系统的功能。近年来脑—肠肽的研究与进展迅速,其中P物质(SP)存在于人和哺乳动物的整个胃肠道中,具有增加血管通透性和调节肠运动等重要的生物活性,SP阳性神经纤维在肠道内与肠粘膜、肠血管有密切的组织定位关系。胡大海等实验结果说明烫伤后大鼠空肠内P物质出现应激性释放与消耗,其可能参与了烫伤后的肠道损伤,肠绒毛内的P物质能神经纤维是肠粘膜屏障损伤的直接参与因素。

三、临床表现:

细菌经肠道移位至肠系膜淋巴结。临床表现是一个渐进性过程。可将其分为三个阶段。亚临床阶段:细菌移位限于肠系膜淋巴结,临床表现不明显,只有一般发热反应。毒血症阶段:细菌突破肠系膜淋巴结局部防御屏障,侵入内脏。机体对细菌内毒素等抗原刺激产生强烈反应,表现:休克加重及全身性感染症状,血培养阴性。晚期阶段:肠道细菌内毒素侵入血循环,并在血液中生长繁殖。早期爆发性菌血症,血培养阳性。

四、预防和治疗

烧伤后肠粘膜屏障衰竭,一旦发生大量细菌移位,进而发生肠源性感染,目前尚还很难阻断由活性物质所激发的一系列连锁反应,所以首要是预防肠粘膜屏障的衰竭。

4.1 一般治疗措施:①补充血容量,迅速纠正休克,减少肠粘膜缺血时间;②尽早正确处理创面,防止继发性感染3合理应用抗生素,抗菌谱应尽可能窄,针对性强,④增加氧输送等。

4.2营养支持疗法

1方式和时间:大量研究表明烧伤后早期给予肠内营养可以有效地改善肠粘膜缺血缺氧状态,减少其氧消耗,减轻再灌注损伤,保护肠道结构,促进肠道吸收、代谢和分泌等功能的恢复,减轻肌蛋白分解及全身代谢反应,增强淋巴功能,提高免疫力.对肠粘膜屏障具有保护作用,是防治肠源性感染的重要措施。长期以来,人们认为在伤后早期胃肠功能处于抑制状态,担心肠道营养易引起恶心、呕吐、吸入性肺炎等并发症,而主张到伤后4—7天才逐渐开始肠道喂养。MedonaIdt“对106例烧伤患者伤后6小时内开始肠道喂养,连续7天发现82%病人在烧伤当天就能吸收部分肠道喂养液,之后吸收功能逐日增强。伤后第4天95%能耐受肠道喂养,无一例因严重腹泻而停止喂养,无一例发生活动性胃肠出血或吸入性肺炎,认为烧伤病人伤后早期肠道喂养是安全有效的,在维持肠粘膜屏障完整,防止粘膜萎缩中起重要作用,可成功防止上消化道出血而不需要使用抗酸剂或H2受体阻断刘。汪仕良等认为只要复苏阶段不经历长途转送,低血压等全身扰乱,则烧伤早期胃肠道营养.可于入院后即可开始。

2营养成分:烧伤应激状态下肌肉持续释放大量的氨基酸,其中谷氨酰胺约占60%,而肠道是消耗谷氨酰胺的主要器官,它是肠粘膜细胞淋巴细胞的重要能源物质。实验亦证明在烧伤后应用谷氨酰胺强化的静脉高营养(TPN),可减少肌蛋白消耗,减少细胞内核糖体代谢.减少肠粘膜萎缩并防止细菌移位.可维持肠粘膜分泌的S—IgA水平,也可增加肝内源性抗氧化物谷胱甘肽的储备。因此大多学者提出伤后应提供足够的谷氨酰胺,其对维持肠粘膜及肠道相关淋巴组织的功能有重要意义。另外有研究表明食物中的脂肪酸可增加肠粘膜的重量和细胞内DNA的含量;纤维素可被L厌氧代谢后产生丁酸盐等短链脂肪酸盐.而后者可刺激肠粘膜生长,尤其是结肠。因此临床上提倡富含脂肪酸和纤维素饮食,其对保护肠粘膜有一定作用。

3 对肠粘膜屏障的保护作用 如果肠粘膜屏障功能得到有效保护,防治肠源性感染在一定程度上是可能的。肠道是动力性器官,短期饥饿和全肠道外营养会导致肠组织萎缩.Mochizki实验结果发现,延迟喂养组小肠粘膜重量减少50%,肠粘膜萎缩,而早期肠道喂养组小肠粘膜重量仅减少5%,肠粘膜镜检也基本正常。Inoue研究表明,烧伤后早期肠道喂养可增加空肠、回肠和盲肠的血流量。另有报道单纯肠道外营养可导致:1)肠绒毛变短、萎缩,肠上皮细胞增生变慢,肠粘膜通透性增加;2)肠粘膜二胺氧化酶(DAO)活性下降,这是一种细胞内酶,广泛存在于肠粘膜细胞中,其活性与肠粘膜的结构改变相关;3)肠道分泌型IgA明显减少;肠道免疫功能受损;4)破坏肠道生态平衡,使盲肠需氧茵和兼性厌氧菌显著增高,其中大肠杆菌数量增高达1000倍;5)胃肠道处于无负荷状态,使肠蠕动减慢,胃酸、胆汁和粘液分泌减少,而削弱肠粘膜屏障功能:胃肠道激素分泌下降。胃肠道激素经食物刺激而释放,某些胃肠激素对肠粘膜具有营养作用,参与调节胃肠道生长和维持粘膜的完整性。如神经紧张素能刺激小肠粘膜生长,胃泌素对胃肠具有营养作用。

④改善全身免疫功能和营养状况 严重创伤后早期以高代谢为特征,对底物的需求骤增,若不及时加以补充,可导致内源性蛋白质大量消耗,损害重要器官,使全身免疫功能进行性下降,导致MOF。肠道营养关键在于“早”,及时为机体提供了代谢底物,保护了肠粘膜屏障功能,防止了肠道中微生物和内毒素的移位,减少了补体活化和免疫抑制物(C3a、C3b、C3c:C3d)的产生,减少了体内炎性介质(IL-1,IL—6、IL-8和TNF)的释放,降低了机体高代谢。有实验表明早期肠道营养,使分解代谢激素(儿茶酚胺、皮质醇、胰高激素)水平降低,减轻了创伤后高代谢的发生,在体重、血清白蛋白、IgG、氮平衡;静息能量消耗等方面也明显优于延迟喂养组。

⑤对肠源性感染的防治 Inoue报道膝鼠烧伤后数小时内一次性给予占日常饮食l/10的营养,即可显著降低白色念珠菌的易位率。Gianotti用肠道营养液和林格液分别喂养烧伤际鼠发现早期肠道营养组移居门静脉的大肠杆菌明显低于林格液喂养组,肠粘膜的高度和豚鼠的体重也明显比林格液喂养组增加。Gianotti在另一实验中还发现,烧伤后早期肠道营养不仅可降低肠淋巴结、肝脏中大肠杆菌的菌量,而且能增强组织清除细菌的能力。

Kudsk将98例创伤患者随机分为肠道营养组和静脉营养组,伤后24小时内分别补充营养物质,两组所给糖、脂肪和蛋白质的量相等。结果表明肠道营养组感染发生率明显低于静脉营养组。认为感染率降低可能是早期肠道营养改善肠道免疫功能,维护肠粘膜的正常结构和肠道生态平衡的结果。Moore也比较了肠道营养和静脉营养的感染发生率,同时在创伤后15小时开始营养,静脉营养组感染发生率为37%,肠道营养组则为9%。

4.3维护肠道微生态平衡 .

肠道中无芽胞厌氧菌在数量上占绝对优势(99%),而大肠杆菌等需氧茵仅占1%。已证明双歧杆菌是儿童和成年人粪便中的优势茵,是一种G+无芽胞厌氧杆菌,是肠道中重要生理性细菌,对于维持人体中微生态平衡,防止菌群失调和外来致病菌的入侵方面起极重要作用。当机体处于各种病理状态时,厌氧茵与需氧菌的比例下降,并随病情好转逐渐恢复正常。

双歧扦茵的作用 1)保护肠粘膜屏障。双歧杆菌通过磷壁酸与肠粘膜上皮细胞相互作用,密切结合,与其它厌氧菌一起共同占据肠粘膜表面,形成一个生物学屏障,构成肠道的定植抗力,阻止致病菌、条件致病菌的定植和入侵。双歧杆菌在维持正常的扬蠕动方面具有重要作用,正常肠蠕动能阻止致病茵在肠道中定植。另外,对致病菌的生物拮抗作用,也是双歧杆菌构成生物屏障的重要因素。2)改善机体免疫功能。双歧杆菌可激活机体吞噬细胞的吞噬活性,提高抗感染能力。另外,双歧杆菌能合成多种维生素,如硫胺素、吡哆糖、核黄素、泛酸、生物素、烟酸、叶酸及维生素B12等B族维生素。

肠道菌群失调与肠源性感染 肠道微生物生态平衡具有增强机体抵抗外源性微生物定居粘膜的特征,在人类寄居粘膜表面的厌氧茵是调节定植抗力的主要决定因素。如果这些正常菌群发生改变,可引起细菌迅速播散至肠系膜淋巴结。因此,细菌过度繁殖与定植是决定肠道细菌易位的重要因素。Wells给小鼠服用灭滴灵,主要抑制厌氧菌,发现兼性G-肠道细菌移居肠系膜淋巴结;若服用杆菌肽和链霉素,主要抑制需氧菌,则没有发现细菌移位。由此可见,厌氧菌在防治细菌移位和定植中起关键性作用。

4.4选择性消化道去污染

80年代初期荷兰学者Stoutenbeek等人将SDD方法率先试用于外科ICU病人医院内感染的控制,发现感染率明显下降。sDD可有效地拮抗潜在性G-致病菌在体内的定植,显著降低危重病人的继发性感染。Manson给严重烧伤病人口服多粘菌素E,两性霉素B和复方新诺明片,发现肠杆菌的创面检出率由70%降至11%,创面真菌检出率由39%降至lo%,但作者不主张加用针对厌氧菌的药物。因为厌氧菌在创面感染不具有重要性,而且其可防止细菌的易位。因此认为针对肠道G-需氧菌采取SDD的防治措施能抑制肠道细菌易位与减少内毒素的过量入血,减少肠源性感染的发生率,值得临床尝试和研究。

某些严重感染来源于肠道,所以给重危患者口服不吸收的 窄谱抗生素,直接杀伤肠道菌和念珠菌,以减少全身性感染发生率。这一过程称为选择性消化道去污染。因为口服抗生素后,选择性抑制G-肠道菌和念珠菌,不影响厌氧菌的 生物活性,从而达到保护肠道厌氧菌群,提高机体抗定植能力的目的,有助于肠源性感染的防治,逐渐受到关注。

抗生素的选择

1) 抗菌谱窄,主要针对肠杆菌科,假单胞菌科,对厌氧菌群无损害。

2) 不易吸收,以维持肠腔内的杀菌浓度。

3) 最小杀菌浓度低,对肠腔内多数潜在致病菌敏感。

4) 不易被灭活或降解。目前较普遍采用多粘菌素E,妥布霉素和两性霉素B三者联合使用。

对肠源性感染的防治

GORIS分别给大鼠服用链霉素和甲氧卞氨嘧啶(主要抑制需氧菌),发现致伤大鼠肠杆菌移位发生显著下降。为了证实肠道内毒素池与G-杆菌量之间消长的关系,Goris采用多粘菌素B选择性抑制肠道菌群后,小鼠粪便中游离内毒素的含量比对照组降低90%

Mackie对1988年以来两年多时间内所收治的31例烧伤面积>30%的烧伤患者在伤后24小时内给予口服妥布霉素,多粘菌素E和两性霉素B。对照组为1988年前连续收治的31例烧伤面积>30%的患者。结果表明SDD治疗组创面感染率,脓毒血症发生率和死亡率均显著下降。Manson的研究显示SDD可提高严重烧伤病人创面定植抗力。关于SDD能否提高重危患者存活率的 问题存在很多争议,有待进一步的 研究。

4.5保护肠粘膜结构和功能的完整性

钙通道阻断剂硫氮咗酮:硫氮咗酮是一种水溶性钙通道阻断剂。创伤后缺血再灌注引起细胞内钙含量明显增高,对细胞和器官功能产生有害影响。这种血流量减少后细胞内钙的 提高,许多学者开始使用钙通道阻断剂,以维护器官和细胞功能。Singh研究来了小鼠创伤出血性休克后肠吸收功能的改变以及硫氮咗酮对肠吸收功能的影响,结果表明失血后2小时及4小时小鼠肠道吸收功能显著下降,而应用硫氮咗酮的小鼠肠道吸收正常,认为肠吸收功能下降是肠粘膜结构破坏的缘故。硫氮咗酮改善肠粘膜结构和功能的机制包括缺血后微循环和线粒体功能,增加组织ATP,减少儿茶酚胺释放,这无疑对肠源性感染的防治具有重要意义。

前列腺素E类:Fukushima的动物研究发现,烧伤后肠源性感染发生率与死亡率呈正相关,但在烧伤前3天给予前列腺素E类,则能显著将少肠源性感染,提高成活率。Gianotti的研究页表明应用大剂量米索前列醇(前列腺素E衍生物)可明显降低小鼠烧伤后移位至肠系膜淋巴结,肝,脾和大肠杆菌菌量。

前列腺素E类防治肠源性感染的机制:

1) 维持烧伤后肠粘膜血流量。Saydjari等的研究显示肠源性感染的发生与肠粘膜缺血缺氧有关。Tokyay的实验也证明用抑制血栓素合成酶,可增加烧伤后肠系膜血流量,而使肠源性感染发生率由67%降至17%。

2) 促进粘膜分泌,在肠粘膜上皮细胞与细菌之间提供一个粘液屏障。

3) 减少引起肠粘膜损害的重要介质之一TNF的产生。Mahatma报道前列腺素E1能够阻止内毒素引起的肠粘膜损害,前列腺素E1还可减少由内毒素介导产生的TNF量。

氧自由基清除剂:严重创伤缺血再灌注时,可产生大量氧自由基作用于肠粘膜上皮细胞膜,发生脂质过氧化,破坏肠粘膜结构和功能的完整性。若及时应用氧自由基清除剂(只要有超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、二甲基亚飘别嘌呤等),则可保护肠粘膜屏障。已有实验证明超氧化物歧化酶、过氧化氢酶及别嘌呤醇能有效清除烧伤后所产生的氧自由基,减轻肠粘膜损害,从而明显减少肠道细菌移位的发生。

4.6 其他治疗:包括抗氧化剂、抗内毒素单克隆抗体、抗炎性介质等等应用,于勇等研究双歧杆菌对烫伤大鼠肠免疫屏障的保护作用,发现其能将s-IsA的抑菌,阻止细菌对肠粘膜的吸附功能保持在相对正常水乎。荣新州等发现烧伤早期应用核黄素治疗可降低血管通透性,维持相对充足的有效循环,减轻肠粘膜结构的损害,增强肠粘膜屏障一些特殊的营养物质具有改善肠粘膜结构和功能的作用,如谷氨酰胺、鱼油、蛙皮素;表皮生长因子、营养性胃肠激素。结烧伤小鼠喂养谷氨酰胺十鱼油的饲料,可明显减少由肠道移居至肝脏和脾脏的菌量。Haskel报道,蛙皮素具有刺激胃液、胰液分泌,促进粘膜生长和胃肠激素释放,还能增加肠道slgA的分泌,在防止肠道细菌移位中起重要作用。Zapata的实验表明:烫伤后给小鼠皮下注射重组人表皮生长因子,可减轻胃肠粘膜的损害和减少肠道细菌移位。


此文章内容仅代表医生观点,仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊,谨遵医嘱!

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詹剑华

主任医师 教授

南昌大学第一附属医院

烧伤科

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